中华肿瘤杂志

中华肿瘤杂志2019年第2期

• 结直肠癌肝转移转化治疗的争议与思考

  徐达,邢宝才

  null 结直肠癌肝转移(CRLM)的发病率近年来逐渐升高。手术切除是CRLM患者获得长期生存的主要手段，但是只有20%的患者有手术切除的机会。通过有效的转化治疗使初诊时不可切除的CRLM转化为可切除并进行外科手术，患者的5年生存率可超过30%，显著优于接受单纯的姑息治疗。因此对于初诊时不可切除的患者，合理地制订转化治疗策略使初诊时不可切除的CRLM转化为可切除，是提高CRLM患者长期生存的关键，但在临床实践中还存在不少争议。笔者根据自身的经验并结合既往的相关研究，分别从转化治疗的适用人群、转化治疗方案的选择以及化疗后消失病灶的认识与处理3个方面进行了探讨。

• 薄层CT导航联合细胞学在周围型肺癌术前常规支气管镜检查中的价值

  张蕾,高亭,于小多,贺舜,荀华英,王贵齐

  目的 探讨薄层CT导航联合细胞学在周围型肺癌术前常规支气管镜检查中的价值，比较不同细胞学取样方法的诊断效能。方法 对胸部薄层CT提示存在周围型肺部病变的97例患者的97个病灶，术前在薄层CT导航下，通过支气管镜行肺泡灌洗和细胞刷取样送细胞学诊断。计算薄层CT导航下不同细胞学取样方法对周围型肺癌的诊断阳性率、灵敏度和特异度，分析诊断阳性率的影响因素和并发症发生情况。结果 薄层CT导航下，支气管肺泡灌洗诊断阳性34例，诊断阳性率为35.1%，灵敏度为39.1%；细胞刷取样诊断阳性45例，诊断阳性率为46.4%，灵敏度为51.7%；支气管肺泡灌洗联合细胞刷取样诊断阳性50例，诊断阳性率为51.5%，灵敏度为57.5%。细胞刷取样与支气管肺泡灌洗诊断阳性率差异有统计学意义( ＝0.01)，而细胞刷取样与细胞刷联合支气管肺泡灌洗诊断阳性率差异无统计学意义( ＝0.06)。薄层CT导航联合细胞刷取样诊断周围型肺癌的阳性率与病变所在支气管级数、病变与支气管的关系、病灶长径有关(均 2 cm时，薄层CT导航联合细胞刷取样诊断周围型肺癌的阳性率为68.0%，灵敏度为73.6%，特异度为100%。97例患者中2例患者有少量出血。 结论 周围型肺癌患者术前常规支气管镜检查，应用薄层CT导航联合细胞学具有一定的诊断价值，细胞刷取样诊断阳性率优于支气管肺泡灌洗。尤其是对2 cm以上病灶，薄层CT导航联合细胞刷取样可达到较高的诊断阳性率。

• miR－133b通过下调转胶蛋白抑制食管鳞癌细胞的增殖和侵袭能力

  汤喻,刘军豪,史祖宣,李珍,刘红涛,鲁平

  目的 观察miR－133b在食管鳞癌中的表达，并探讨其对食管鳞癌细胞增殖和侵袭能力的影响及分子机制。方法 采用实时荧光定量PCR方法检测63例食管鳞癌组织及对应的癌旁组织、食管鳞癌细胞(Eca109、EC9706、EC1、TE1、KYSE70)和正常食管上皮细胞Het－1A中miR－133b的表达。将miR－133b类似物、miR－133b抑制剂及阴性对照转染TE1细胞，分别采用细胞计数试剂盒8(CCK－8)法和Transwell小室实验检测miR－133b对TE1细胞增殖和侵袭能力的影响。采用TargetScan和miRDB在线软件预测miR－133b的靶基因，并利用双荧光素酶报告载体证实其潜在的靶基因。采用Western blot方法检测miR－133b过表达对转胶蛋白2(TAGLN2)及上皮－间充质转化(EMT)相关蛋白上皮型钙黏附素(E－cadherin)、神经型钙黏附素(N－cadherin)、Snail、Slug和波形蛋白(Vimentin)表达的影响。结果 63例食管鳞癌组织miR－133b的相对表达水平为0.295±0.040，显著低于正常癌旁组织(1.002±0.011， 0.05)。miR－133b上调能显著抑制食管鳞癌TE1细胞中TAGLN2蛋白的表达，并且上调E－cadherin的表达，下调N－cadherin、Snail、Slug和Vimentin的表达。 结论 miR－133b可能通过调控TAGLN2的表达在食管鳞癌细胞的增殖和侵袭中发挥作用，可能成为食管鳞癌潜在的分子治疗靶点。

• 间充质干细胞对食管癌EC1细胞生物学特性的影响

  赵建壹,赵璇,杨洋,张毅,赵松

  目的 探讨人脐带间充质干细胞(MSCs)对食管癌EC1细胞增殖、凋亡、迁移、侵袭以及干性的影响。方法 体外分离培养人脐带MSCs，采用流式细胞术鉴定细胞表型。将MSCs或其条件培养基与食管癌EC1细胞共培养，分别采用细胞计数试剂盒8(CCK－8)法、流式细胞术、Transwell小室实验、实时荧光定量聚合酶链反应(RT－qPCR)和成球实验检测MSCs或其条件培养基对EC1细胞增殖、凋亡、迁移、侵袭以及干性的影响。结果 MSCs抑制食管癌EC1细胞增殖且有浓度依赖性。MSCs和EC1细胞之比为0∶1、1∶1、2∶1、5∶1共培养的EC1细胞，凋亡率分别为(4.07±0.34)%、(8.90±0.36)%、(10.80±0.50)%和(15.23±1.06)%，差异均有统计学意义(均 0.05)。 结论 人脐带MSCs可抑制食管癌EC1细胞增殖，促进其凋亡，降低其干性，对EC1细胞的迁移和侵袭无明显影响。

• 磁共振弥散加权成像预测食管癌放疗疗效的动物实验研究

  张安度,王燕飞,时高峰,韩春,张钧,王澜,刘辉,李扬

  目的 从动物实验层面探讨磁共振弥散加权成像(MR－DWI)技术预测食管癌放疗疗效的价值。方法 建立人食管癌Eca－109细胞裸鼠移植瘤模型。实验组(16只)给予单次15 Gy的6 MV－X线照射，对照组(24只)不接受任何治疗。两组于放疗前1 d开始，隔日1次行MRI扫描，扫描序列包括T1WI、T2WI和DWI，观察1个月。根据两组移植瘤体积和ADC值的变化情况，选择7个关键时间点，观察实验组与对照组(每组6只)各时间点的细胞密度和组织坏死比例。结果 自放疗后第7天开始，实验组与对照组移植瘤体积差异有统计学意义。放疗后第7天移植瘤体积分别为(1.729±0.906)cm 和(2.671±0.915)cm ，实验组小于对照组( <0.05)。自放疗后第3天开始，实验组与对照组ADC值差异有统计学意义。放疗后第3天ADC值分别为(1.017±0.255)×10 mm /s和(0.833±0.142)×10 mm /s，实验组高于对照组( <0.05)。自放疗后第3天开始，实验组与对照组移植瘤细胞密度和组织坏死比例差异有统计学意义。放疗后第3天，移植瘤细胞密度分别为(25.56±1.40)%和(33.48±4.18)%，实验组低于对照组( <0.05)，组织坏死比例分别为(32.19±1.21)%和(29.16±2.16)%，实验组高于对照组( <0.05)。ADC值与细胞密度呈负相关( ＝－0.703， <0.001)，与组织坏死比例呈正相关( ＝0.658, ＝0.003)。 结论 单次大剂量放射治疗可以抑制食管癌荷瘤裸鼠肿瘤生长，ADC值可以先于肿瘤形态学变化而发生改变。移植瘤细胞密度和组织坏死比例的变化与ADC值的变化基本吻合。MR－DWI技术具有早期预测食管癌放疗疗效的价值。

• miR－18a和miR－21在食管癌中的表达及其对食管癌的诊断价值

  姚丽华,汪光蓉,蔡燕,马强,王东生,徐磊,郭晓兰

  目的 探讨miR－18a和miR－21在食管癌中的表达及其对食管癌的诊断价值。方法 采用逆转录聚合酶链反应检测miR－18a和miR－21在食管癌细胞系ECA109、KYSE150、TE1和正常食管上皮细胞HET－1A，45例食管癌组织、癌旁组织，45例食管癌患者和50名正常对照者外周血血清中的表达。采用化学发光免疫分析仪检测食管癌患者和健康对照者外周血血清中食管癌传统肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)、鳞癌抗原(SCC)、Cyrfa21－1和组织多肽抗原(TPA)的浓度。评价miR－18a和miR－21与血清中传统肿瘤标志物对食管癌的诊断效能。结果 食管癌细胞ECA109、KYSE150和TE1中miR－18a和miR－21的表达水平分别为1.64±0.17、1.62±0.19、1.46±0.12和20.52±1.48、6.73±0.73、1.43±0.19，高于正常食管上皮细胞(均 <0.01)。食管癌组织中miR－18a和miR－21的表达分别为32.48±28.62和8.67±11.98，显著高于癌旁组织(均 <0.001)。食管癌患者外周血血清中miR－18a和miR－21表达水平分别为12.66±11.92和9.15±8.14，显著高于正常对照组(均 <0.001)。受试者工作特征(ROC)曲线分析显示，miR－18a和miR－21诊断食管癌的曲线下面积分别为0.948和0.9135。与传统食管肿瘤标志物比较，血清miR－18a和miR－21对食管癌诊断的灵敏度更高，而联合传统食管肿瘤标志物可进一步提高食管癌诊断的灵敏度和准确度，分别为97.8%和68.4%。 结论 miR－18a和miR－21对食管癌具有诊断价值，可能成为潜在的新型生物标志物。

• POLK基因遗传变异与小细胞肺癌患者铂类药物化疗后的生存相关

  陈进娜,封婷,杨洁,李洪敏,袁芃,马飞,尹露茜,林东昕,徐兵河,谭文

  目的 探讨参与跨损伤DNA合成的POLK基因的遗传变异与小细胞肺癌(SCLC)患者铂类药物化疗疗效及预后的关系。方法 通过Sequenom MassARRAY检测1 030例接受铂类药物化疗的SCLC患者POLK基因的5个标签单核苷酸多态(htSNP)的基因型，比较不同基因型与化疗疗效及预后的关系。基因型与化疗疗效之间的关联分析采用非条件Logistic回归模型，基因型与远期生存之间的关联分析采用Cox比例风险回归模型。结果 1 030例SCLC患者中接受顺铂＋依托泊苷(EP方案)化疗558例，接受卡铂＋依托泊苷(CE方案)化疗472例，其中化疗有效788例，无效242例，有效率为76.5%。中位随访22.0个月，全组死亡673例，生存224例，失访133例，中位生存时间为22.5个月。Karnofsky功能状态(KPS)评分≤80分患者的有效率为72.0%，低于KPS评分>80分的患者(80.1%； ＝0.64， ＝0.002)。局限期患者的有效率为81.6%，高于广泛期患者(71.0%； ＝1.81， 0.05)。年龄>56岁( ＝1.25， ＝0.005)、广泛期( ＝1.67， 80分( ＝0.84， ＝0.021)、有放射治疗( ＝0.70， 0.05)。携带rs73120833 TC基因型和CC基因型的患者合并后，与携带TT基因型的患者比较，死亡风险明显降低( ＝0.84， ＝0.024)。 结论 POLK基因rs73120833位点遗传变异与SCLC患者总生存有关，可能是预测SCLC患者含铂类药化疗预后的潜在遗传标志。

• 金龙胶囊联合新辅助化疗治疗浸润性乳腺癌的疗效及多药耐药蛋白表达的变化

  杨通印,易韦,文敬,甘昌玉,杨迎春,戴明

  目的 观察金龙胶囊联合新辅助化疗治疗乳腺癌的疗效，探讨金龙胶囊抑制乳腺癌多药耐药的机制。方法 将200例患者按新辅助治疗方法分为试验组和对照组，每组100例。对照组采用TEC方案(多西他赛＋表柔比星＋环磷酰胺)进行新辅助化疗，试验组化疗方案同对照组，同时给予金龙胶囊口服。参照Miller & Payne分级系统(MP)，依据新辅助化疗后乳腺癌病理组织学改变评价新辅助化疗疗效。按照美国国家癌症研究所常见不良反应事件评价标准(CTCAE)3.0版的分级标准评价不良反应。采用免疫组织化学方法检测治疗前后乳腺癌组织中P－糖蛋白(P－gp)、谷胱苷肽巯基转移酶(GST)－π和拓扑异构酶Ⅱα(TopoⅡα)的表达。结果 试验组83例有效，有效率为83.0%，高于对照组的65.0%( 0.05)。 结论 金龙胶囊可抑制乳腺癌的多药耐药，能提高乳腺癌新辅助化疗疗效，降低不良反应。

• 中性粒细胞减少至最低值的时间与非手术治疗食管鳞癌患者预后的关系

  刘双,黄丽萍,林征,刘燕芳,郑泽荣,彭仙娥,陈伟霖,胡志坚

  目的 探讨中性粒细胞减少至最低值时间与非手术治疗食管鳞癌患者预后的关系。方法 收集325例非手术治疗食管鳞癌患者的临床资料，使用X－tile软件确定中性粒细胞减少至最低值时间的最佳界值，根据此最佳界值将患者分为早期组(115例)和晚期组(210例)。比较两组患者的临床特征和生存时间，患者预后的影响因素分析采用Cox回归模型单因素和多因素分析。结果 中性粒细胞减少至最低值时间的最佳界值为39 d。早期组中位生存时间为21.0个月，明显高于晚期组(16.0个月)。多因素Cox回归分析结果显示，治疗方式、中性粒细胞减少至最低值时间是非手术治疗食管鳞癌患者总生存的独立影响因素，相对于单纯放疗，同期放化疗更能使食管鳞癌患者生存获益( ＝0.64， ＝0.026)，而中性粒细胞减少至最低值晚期组( ＝1.38， ＝0.038)的患者预后差。按治疗方式分层分析显示，中性粒细胞减少至最低值时间只在同期放化疗层中显示与患者预后有关，晚期组患者的死亡风险要高于早期组患者( ＝3.53， ＝0.010)。 结论 中性粒细胞减少至最低值时间是影响非手术放化疗食管鳞癌患者的独立预后因素，中性粒细胞减少至最低值早的患者预后优于晚的患者。

• 内镜经黏膜下隧道肿瘤切除术治疗食管胃结合部固有肌层来源的黏膜下肿瘤

  郑晓娟,刘勇,朱继庆,窦利州,张月明,贺舜,柯岩,刘旭东,刘雨蒙,王贵齐

  目的 探讨内镜经黏膜下隧道肿瘤切除术(STER)治疗食管胃结合部的固有肌层来源黏膜下肿瘤(SMT)的短期疗效和安全性。方法 回顾性分析接受STER治疗的31例食管胃结合部固有肌层来源SMT患者的临床资料。结果 31例患者手术成功率为100%，切除肿瘤的长径为(2.5±1.3)cm，平均手术时间为(95.9±56.7)min。3例患者出现术中穿孔，均使用金属夹成功夹闭，1例患者出现术后迟发性出血。术后病理诊断为平滑肌瘤29例，间质瘤2例。其中20例患者术后经过平均15.4个月的随访，未见局部复发和远处转移。长径≥3.5 cm组手术时间为(134.0±70.6)min，较长径0.05)。单因素分析显示，分块取出组较整块取出组肿瘤长径较长、肿瘤形态不规则发生率高、手术时间延长(均 <0.05)。多因素分析显示，肿瘤形态不规则是食管胃结合部固有肌层来源SMT进行STER治疗整块取出的危险因素( ＝18.000, 95% 为1.885～171.880, ＝0.012)。 结论 作为一种新的微创治疗方法，内镜经黏膜下隧道肿瘤切除术治疗食管胃结合部固有肌层来源的SMT具备较好的短期疗效及安全性。

• 食管鳞癌同期放化疗模式下高剂量与常规剂量放疗的疗效和安全性比较

  任雪姣,王澜,韩春,刘丽虹

  目的 比较食管癌同期放化疗模式下高剂量与常规剂量放疗的疗效和安全性。方法 回顾性分析2005—2012年河北医科大学第四医院收治的行适形调强放疗联合同期铂类化疗的食管鳞癌初治患者，经倾向评分匹配，依据放疗剂量分为常规剂量组(50.4～54 Gy)和高剂量组(60 Gy)，每组183例。比较两组的局部控制率、生存率、急性期和晚期临床不良反应。结果 高剂量组和常规剂量组3、5、10年局部控制率分别为60.9%、57.6%、52.3%和50.8%、46.4%、30.8%( ＝0.032)，3、5、10年生存率分别为44.3%、36.9%、24.5%和31.7%、20.6%、14.1%( ＝0.002)，高剂量组均明显优于常规剂量组。高剂量组急性放射性食管炎的发生率为63.9%，高于常规剂量组(59.6%)，尤以2～3级为著，两组4级急性放射性食管炎发生率极低，且均未发生重度(≥3级)晚期放射性食管炎。高剂量组与常规剂量组放射性肺炎、白细胞降低、血红蛋白降低、血小板降低和消化道反应的发生率及轻重程度接近。高剂量组有6例发生≥4级白细胞降低，常规剂量组有2例，两组均无>3级血小板和红细胞降低。 结论 食管癌同期放化疗以60 Gy为优选放疗剂量，与常规剂量相比，轻中度急性放射性食管炎略有增加，但未增加致死性不良反应。

• 四肢和躯干Ⅱ～Ⅲ期未分化高级别多形性肉瘤的治疗及预后影响因素分析

  张鑫鑫,徐立斌,许宋锋,赵振国,房辉,马沛卿,刘婷,张曙光,于胜吉

  目的 评价四肢和躯干Ⅱ～Ⅲ期未分化高级别多形性肉瘤(UHGPS)手术、放疗、化疗等综合治疗的疗效及预后影响因素。方法 对131例发生于四肢和躯干软组织的Ⅱ～Ⅲ期UHGPS患者的临床资料进行回顾性分析。通过随访收集生存数据，生存率以寿命表法计算，绘制Kaplan－Meier生存曲线。两组间生存率的比较采用Log rank检验，多因素分析采用Cox回归模型。结果 131例患者的中位生存时间为41.6个月。1、3、5年生存率分别为95.0%、82.0%、77.0%，5年无复发生存率为81.0%，5年无转移生存率为72.0%。单因素分析显示，肿瘤大小、初发或复发、手术切缘、美国癌症联合委员会(AJCC)分期、是否规范化治疗与UHGPS患者的预后有关(均 0.05)。多因素分析显示，手术切缘( ＝4.220， ＝0.002)、是否规范化治疗( ＝4.040， ＝0.030)为UHGPS患者的独立预后影响因素。 结论 对于发生于四肢和躯干软组织的Ⅱ～Ⅲ期UHGPS，切除完全、治疗规范是影响患者预后的重要因素。为提高患者的远期生存率，需按照专业共识进行规范化治疗，初治应尽可能达到广泛切除。对于临床分期为Ⅱ期的患者，应行辅助放疗。

• 不同分期结肠与直肠神经内分泌肿瘤的预后分析

  黄玉庭,贾茹,徐倩,冀寿健,崔鹤滕,徐建明

  目的 探讨不同分期结肠神经内分泌肿瘤(NEN)和直肠NEN患者预后的差异。方法 从美国监测、流行病学与最终结果数据库(SEER)中选取1988—2014年经病理明确诊断为结直肠NEN的患者8 679例，其中直肠NEN 5 437例，结肠NEN 3 242例(其中盲肠NEN 1 681例)。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用单因素分析和多因素Cox回归模型分析结直肠NEN患者的预后影响因素。结果 直肠NEN和结肠NEN患者男女比例相似( ＝0.095)，直肠NEN患者的发病年龄偏小( <0.001)、高分化患者较多( <0.001)、临床分期偏早( <0.001)。生存分析显示，直肠NEN患者生存优于结肠NEN患者，10年肿瘤特异性生存率分别为86.8%和44.8%( <0.001)。多因素Cox回归分析显示，性别、年龄、婚姻状态、原发肿瘤部位、肿瘤分化程度、肿瘤分期及是否手术是结直肠NEN患者预后的独立影响因素(均 <0.01)，其中最重要的影响因素是肿瘤分期( ＝3.531)，其次是肿瘤分化程度( ＝1.856)。按照肿瘤分期分层的多因素Cox回归分析结果显示，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅳ期患者中，直肠NEN患者生存优于结肠NEN患者(均 <0.05)；而Ⅲ期患者中，结肠NEN患者生存优于直肠NEN患者( ＝0.012)。剔除1 681例盲肠NEN患者后，不同分期患者中均为直肠NEN患者生存优于结肠NEN患者(均 <0.05)。按照肿瘤分期和分化程度分层的多因素Cox回归分析结果显示，分化好组Ⅰ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者中，直肠NEN患者生存优于结肠NEN患者(均 <0.05)；而分化好组Ⅱ期患者中，直肠和结肠NEN患者生存差异无统计学意义( ＝0.169)。分化差组Ⅳ期患者中，直肠NEN患者生存优于结肠NEN患者( ＝0.001)；而分化差组Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者中，直肠和结肠NEN患者生存差异无统计学意义(Ⅰ期： ＝0.760；Ⅱ期： ＝0.181；Ⅲ期： ＝0.313)。 结论 结肠与直肠NEN患者生存存在差异。盲肠NEN具有独特的肿瘤生物学特性，在研究结肠NEN时，宜将其作为一种独立部位肿瘤来分析。

• 埃克替尼治疗表皮生长因子受体敏感突变型高龄晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效

  任一理,生金,周小芸,方勇,潘宏铭

  null 随着年龄的增长，肺癌的发病率逐渐升高，大约30%左右的肺癌患者诊断时已是高龄 。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)－酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)的出现给EGFR敏感突变阳性的晚期肺癌患者带来了希望。EGFR突变类型分为多种，其中19外显子缺失和21外显子点突变最常见 。有研究显示，19外显子缺失突变和21外显子点突变的晚期肺癌患者接受EGFR－TKI治疗的预后不同 。但是针对高龄肺癌患者的此类研究较少。埃克替尼是我国自主研制的以EGFR激酶为靶标的小分子靶向抗癌药物。在本研究中，我们观察了埃克替尼治疗高龄EGFR敏感突变型非小细胞肺癌(non－small cell lung cancer, NSCIC)患者的疗效和安全性。

• 中国城镇地区子宫颈癌筛查的卫生经济学评价

  彭介入,陶思源,温莹,杨雪,马剑桥,赵霏,陈志余,张桂婷,乔友林,赵方辉,杨春霞

  目的 探讨适合中国城镇地区经济可行的子宫颈癌筛查方案。方法 运用Markov模型模拟子宫颈癌筛查诊治过程，评价不同筛查方案的流行病学效果和卫生经济学效果。评价方案共24种，包括4种筛查方法[液基细胞学(LBC)、人乳头状瘤病毒(HPV)DNA分型、LBC与HPV DNA分型串联、LBC与HPV DNA分型并联]、3种筛查间隔(1、3、5年)和2种筛查起始年龄(30岁和35岁)。模型参数来自中国城镇地区筛查项目和文献资料。结果 与未筛查组比较，各筛查方案子宫颈癌累计发病风险和死亡风险分别降低69%和82%以上。起始年龄35岁LBC 5年1次方案成本最低(690元/人)且较未筛查组能挽救人均生命年。各筛查方案较未筛查组每挽救1个生命年成本为－10 903～117 992元之间，均符合成本效果原则。增量成本效果分析结果显示，起始年龄30岁LBC 5年1次、LBC 3年1次、HPV DNA分型3年1次、LBC 1年1次为优势方案。结论 人群筛查可有效防治子宫颈癌，在我国城镇地区资源有限时可选择起始年龄35岁LBC 5年1次的筛查方案。资源条件允许的情况下，可依次考虑起始年龄30岁LBC 5年1次、LBC 3年1次、HPV DNA分型3年1次或LBC 1年1次的筛查方案。