中华肿瘤杂志

中华肿瘤杂志2019年第4期

• 食管癌环周切缘阳性对预测食管癌预后的研究现状

  袁立功,毛友生

  null 食管癌因其恶性程度高、预后差，已经成为全球恶性肿瘤相关死亡的第6位主要原因。近几十年来，尽管食管癌的诊断和治疗取得了长足进步，新技术和新器械的使用以及新辅助治疗的应用显著改善了食管癌的治疗状况，但食管癌患者的5年生存率仍停留在较低水平。常见临床病理因素如原发肿瘤、区域淋巴结和远处转移以及食管癌病灶的纵向切缘情况、淋巴管侵犯和周围神经侵犯均被证实为食管癌预后的重要预测因子。环周切缘对于食管癌预后的预测价值仍然存在争议，食管癌环周切缘阳性的准确定义也具有争议。

• 促性腺激素释放激素类似物在乳腺癌治疗中的应用及前景

  李晓林,俞洋,宗祥云

  null 促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)在绝经前乳腺癌患者中的应用日益广泛，因其可抑制卵泡刺激素和黄体生成素的分泌，使绝经前女性体内雌激素达到绝经后水平。GnRHa可抑制与雌激素相关的肿瘤生长，作用与手术去势或化疗相当；同时可保护卵巢功能，防止卵巢早衰；GnRHa可降低乳腺密度、子宫内膜厚度，在预防乳腺癌高危人群及提高乳腺癌患者生存质量方面具有潜在价值。

• 精准医学时代乳腺癌内乳前哨淋巴结活检适应证的探讨

  王永胜,赵荣荣,刘雁冰,陈鹏,赵桐,孙晓,王春建,张朝蓬,石志强,邱鹏飞

  目的 探讨乳腺癌内乳前哨淋巴结活检(IM－SLNB)在临床腋窝淋巴结阳性患者中的临床效果，进一步优化IM－SLNB的适应证。方法 前瞻性研究2014年2月至2017年9月，就诊于山东省肿瘤医院乳腺病中心、临床腋窝淋巴结阳性的126例原发乳腺癌患者的临床资料，在新型注射技术引导下经肋间行IM－SLNB，分析IM－SLNB成功率、显像率、内乳前哨淋巴结(IMSLN)转移率及其相关因素，根据乳腺癌临床实践指南评估其临床获益。结果 126例患者中，94例(74.6%)有IMSLN显像，均成功接受IM－SLNB，内乳血管和胸膜损伤的发生率分别为4.3%(4/94)和9.6%(9/94)。IMSLN转移率为38.3%(36/94)，与腋窝淋巴结阳性数目( <0.001)和肿瘤大小( ＝0.024)均有关。94例行IM－SLNB患者均可获得更准确的淋巴分期，其中36例IMSLN阳性患者行内乳放疗，58例IMSLN阴性患者避免内乳放疗。 结论 IM－SLNB应常规在临床腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者中实施，以指导更准确的淋巴分期，制订个体化放疗策略，使更多的乳腺癌患者获益。

• 肺腺癌转移相关转录本1诱导肺癌HCC827细胞对奥希替尼耐药的作用机制

  康小红,高园园,王颖,崔艳慧,赵可雷,寇卫政,苗战会,曹飞,龚亚斌

  目的 探讨肺腺癌转移相关转录本1(MALAT1)和奥希替尼对肺癌细胞HCC827增殖和凋亡的影响以及MALAT1介导奥希替尼耐药的机制。方法 应用LV－vector和LV－over/MALAT1转染HCC827细胞，建立稳定细胞株HCC827/Vector和HCC827/MALAT1。应用短发夹RNA阴性对照(shRNA－NC)、shRNA人表皮生长因子受体3(shRNA－ERBB3)转染HCC827/MALAT1细胞，应用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测MALAT1、奥希替尼和shRNA－ERBB3对细胞增殖的影响，应用流式细胞术检测MALAT1、奥希替尼和shRNA－ERBB3对细胞凋亡的影响。应用Western blot检测MALAT1、奥希替尼和shRNA－ERBB3作用后，肺癌细胞中表皮生长因子受体(EGFR)和ERBB3信号通路相关蛋白的表达。结果 MTT结果显示，奥希替尼对HCC827/MALAT1细胞增殖的抑制作用显著降低，半数抑制浓度(IC )>4 000 nmol/L；但干扰ERBB3后，HCC827/MALAT1细胞对奥希替尼再次敏感，IC 为(17.27±3.21)nmol/L。细胞凋亡实验显示，10 nmol/L奥希替尼干预HCC827/MALAT1细胞后，凋亡率为(8.38±0.92)%；但干扰ERBB3后，奥希替尼能促进HCC827/MALAT1细胞凋亡，凋亡率为(27.17±5.83)%，差异有统计学意义( <0.01)；Western blot检测结果显示，HCC827/MALAT1细胞中磷酸化ERBB3(p－ERBB3)、p－AKT和p－ERK蛋白明显上调，奥希替尼能抑制磷酸化EGFR(p－EGFR)蛋白的表达，但对p－ERBB3、p－AKT和p－ERK蛋白的表达无影响。敲减ERBB3后，奥希替尼能下调p－EGFR、p－ERBB3、p－AKT和p－ERK蛋白的表达水平。 结论 MALAT1可能是通过激活ERBB3/PI3K/AKT和ERBB3/MAPK/ERK信号通路介导了奥希替尼耐药。

• 甲磺酸阿帕替尼调控Ras/Raf/MEK/ERK和JAK2/STAT3信号通路影响食管癌细胞增殖迁移凋亡和荷瘤鼠移植瘤生长的机制

  封悦,周梦耘,孙菲,孔泽,王坚,孙志强,胡莉钧,汪建林,华秋,于静萍

  目的 探讨阿帕替尼对食管癌细胞生物学功能、食管癌裸鼠移植瘤生长情况的影响及其机制。方法 采用2.5、5、10、20、40 μmol/L阿帕替尼处理食管癌细胞KYSE－150和ECA－109，采用四甲基偶氮唑蓝法检测食管癌细胞的增殖活性，采用Transwell小室法检测食管癌细胞的迁移能力，采用克隆形成法检测食管癌细胞的克隆形成率，采用流式细胞术检测阿帕替尼对细胞周期和细胞凋亡的影响，采用实时荧光定量PCR法检测食管癌细胞中血管内皮细胞生长因子(VEGF) mRNA和VEGF受体2(VEGFR－2) mRNA的表达，采用酶联免疫吸附法检测食管癌细胞上清液中VEGF浓度，采用Western blot法检测正常培养条件下和VEGF刺激下食管癌细胞中MEK、ERK、磷酸化MEK(p－MEK)、磷酸化ERK(p－ERK)、JAK2、STAT3和磷酸化STAT3(p－STAT3)的表达。建立人食管鳞癌裸鼠移植瘤模型，采用随机数字表法随机分为健康对照组、250 mg阿帕替尼组和500 mg阿帕替尼组，计算肿瘤抑制率，采用免疫组化法检测移植瘤瘤组织中VEGF和VEGFR－2的表达。结果 20、40 μmol/L阿帕替尼处理细胞24 h后，KYSE－150细胞的迁移数分别为(428.67±4.16)个和(286.67±1.53)个，ECA－109细胞的迁移数分别为(1 123.67±70.00)个和(477.33±26.84)个，均低于空白对照组[分别为(874.67±22.75)个和(1 749.67±65.77)个]，差异均有统计学意义(均 0.05)。 结论 阿帕替尼可诱导食管癌细胞KYSE－150和ECA－109的凋亡而抑制其增殖、迁移和克隆形成，并抑制食管癌裸鼠移植瘤生长，其机制可能与VEGF相关通路Ras/Raf/MEK/ERK和JAK2/STAT3密切相关。

• 阿司匹林协同二甲双胍诱导甲状腺癌TPC－1细胞凋亡的作用机制

  齐蕾,叶健文,薛文华,田鑫,张会娟

  目的 探讨阿司匹林和二甲双胍对甲状腺癌细胞TPC－1凋亡的影响和作用机制。方法 采用CCK－8法和流式细胞术检测阿司匹林和二甲双胍对甲状腺癌TPC－1细胞增殖和凋亡的影响，采用Western blot检测阿司匹林、二甲双胍和3－MA对自噬相关蛋白微管相关蛋白轻链3(LC3)、p62和caspase－3表达水平的影响。结果 CCK－8结果显示，0.5、1.0、2.0、4.0 mmol/L阿司匹林作用24 h后，TPC－1细胞的存活率分别为(85.6±9.1)%、(79.9±8.6)%、(57.0±5.3)%和(55.7±5.4)%，半数抑制浓度(IC )为4.297 mmol/L；0.5、1.0、2.0、4.0 mmol/L阿司匹林作用48 h后，TPC－1细胞的相对存活率分别为(76.7±2.8)%、(75.4±6.1)%、(46.1±4.1)%和(36.3±3.2)%，IC 为2.133 mmol/L。流式细胞术显示，1 mmol/L阿司匹林作用TPC－1细胞24 h后，TPC－1细胞的凋亡率为(29.2±8.5)%，与阴性对照组[(4.2±2.9)%]比较，差异有统计学意义( <0.05)。Western blot检测结果显示，阿司匹林处理后，与对照组比较，LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值下降，而p62的表达水平升高；二甲双胍处理后，与对照组比较，LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值升高，而p62的表达水平下降。阿司匹林抑制细胞的自噬，而二甲双胍促进细胞的自噬。自噬抑制剂3－MA预处理TPC－1细胞后，二甲双胍组、3－MA组和二甲双胍联合3－MA组TPC－1细胞的相对存活率分别为(73.2±9.2)%、(95.8±3.3)%和(59.9±9.2)%，凋亡率分别为(35.5±1.5)%、(12.3±1.4)%和(49.9±5.4)%；与二甲双胍组比较，二甲双胍联合3－MA组TPC－1细胞的相对生长抑制率和凋亡率上升，差异均有统计学意义(均 <0.05)。二甲双胍联合阿司匹林处理后，二甲双胍组、阿司匹林组和二甲双胍联合阿司匹林组TPC－1细胞的相对存活率分别为(87.3±11.8)%、(85.7±9.6)%和(72.4±8.8)%，凋亡率分别为(29.7±4.0)%、(30.5±6.5)%和(52.5±4.6)%；与二甲双胍组和阿司匹林组比较，二甲双胍联合阿司匹林组TPC－1细胞的相对抑制率和凋亡率升高，差异均有统计学意义(均 <0.05)。 结论 二甲双胍活化的自噬降低其上调的生长抑制率和细胞凋亡水平，而阿司匹林可通过抑制细胞的自噬，协同二甲双胍促进甲状腺癌TPC－1细胞的凋亡。

• 原发性肺涎腺型肿瘤的 F－脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描显像特点及临床特征

  丁重阳,李洋洋,孙晋,郭喆,李天女

  目的 探讨原发性肺涎腺型肿瘤 F－脱氧葡萄糖( F－FDG)正电子发射计算机断层扫描(PET－CT)显像特点和临床特征。 方法 收集2009年3月至2017年1月就诊于南京医科大学第一附属医院、经病理确诊的12例原发性肺涎腺型肿瘤患者的临床资料和 F－FDG PET－CT显像资料。回顾性分析12例患者的 F－FDG PET－CT显像特点和临床病理特征。 结果 12例原发性肺涎腺型肿瘤患者中，黏液表皮样癌(MEC)6例，腺样囊性癌(ACC)6例。6例MEC患者中，位于段支气管内5例，位于主气管内1例； F－FDG PET－CT表现为支气管内类圆形或浅分叶软组织密度结节、肿块，边缘光滑，3例可见点状钙化。6例ACC患者中，病灶位于气管2例，主支气管2例，叶支气管各2例； F－FDG PET－CT表现为气管或支气管壁弥漫或环形不规则增厚，管腔变形，病灶纵径大于横径。12例患者的病灶 F－FDG代谢不同程度增高，最大标准摄取值(SUVmax)、代谢体积(MTV)和病灶糖酵解总量(TLG)的中位数(第25百分数，第75百分数)分别为5.1(3.1，8.1)、5.7 cm (1.2 cm ，21.4 cm )和18.6(0.6，93.7)。患者的SUVmax、MTV和TLG分别与病理分级和淋巴结转移均有关(均 0.05)；患者的MTV和TLG与临床分期均有关(均 <0.05)。病灶大小与SUVmax无相关性( ＝0.568， ＝0.054)，而与MTV和TLG均呈正相关( ＝0.607， ＝0.036； ＝0.579， ＝0.049)。 结论 原发性肺涎腺型肿瘤好发于段支气管及以上支气管， F－FDG PET－CT显像所测得的MTV和TLG与患者的临床病理特征有关，能为临床诊治提供依据。

• 不可根治性切除食管癌的计划性新辅助放疗及放化疗的疗效

  倪文婕,邓玮,肖泽芬,周宗玫,王鑫,陈东福,冯勤付,梁军,吕纪马,毕楠,邓垒,张涛,王文卿,薛奇,高树庚,牟巨伟,毛友生,王大力,赵峻,高禹舜,黄进丰,谭锋维,赵亮,律方,张国超

  目的 探讨不可根治性切除局部晚期食管癌患者有计划地行新辅助放疗及放化疗的疗效和预后影响因素。方法 收集2004年1月至2016年12月就诊于中国医学科学院肿瘤医院的152例初诊局部晚期食管鳞癌患者的临床资料，其中有计划地行新辅助放疗33例，同步放化疗119例。采用Kaplan－Meier法计算生存率，采用log rank检验和Cox多因素分析模型进行预后影响因素分析。结果 全组患者的中位随访时间为29.8个月，生存时间>3年101例，3年总生存率和3年无病生存率分别为63.9%和55.6%。原发灶重度、中度和轻度病理反应患者所占比例分别为50.3%(76/151)、38.4%(58/151)和11.3%(17/151)，3年总生存率分别为75.5%、57.4%和27.3%( 15枚和ypTNM分期均为影响患者预后的独立因素(均 <0.05)。 结论 不可根治性切除的局部晚期食管鳞癌患者行新辅助放疗及放化疗后仍可获得较好的生存时间。初诊时胸背部疼痛、术后呼吸衰竭、病理分化程度、淋巴结切除数目和ypTNM分期为患者预后的独立影响因素。

• 局部晚期宫颈癌腹膜后淋巴结切除的适应证和手术范围

  钟美玲,梁美蓉,江维,王亚男,曾泱,曾四元

  目的 探讨局部晚期宫颈癌腹腔镜下腹膜后淋巴结切除的适应证和手术范围。方法 选择初治的局部晚期宫颈癌患者行腹腔镜下腹膜后淋巴结切除术，分析患者术前CT影像资料和血清鳞状细胞癌抗原(SCC－Ag)水平，比较CT淋巴结最短径(MAD)≥0.5 cm、MAD≥1.0 cm和SCC－Ag水平预测腹膜后淋巴结转移的价值，分析髂总淋巴结(CILN)和(或)腹主动脉旁淋巴结(PALN)转移的高危因素。结果 81例患者行腹腔镜下腹膜后淋巴结切除术，淋巴结转移率为59.3%(48/81)；CILN和(或)PALN转移率为24.7%(20/81)，其中仅7例CT示CILN和(或)PALN短径≥0.5 cm。SCC－Ag水平判断淋巴结转移的临界值为4.8 ng/ml，SCC－Ag≥4.8 ng/ml＋CT淋巴结MAD≥1.0 cm判断淋巴结转移的准确率、特异度和约登指数分别为78.3%、100%和0.6，与CT淋巴结MAD≥0.5 cm组(分别为57.9%、12.1%和0.1)、MAD≥1.0 cm组(分别为71.1%、75.8%和0.4)、SCC－Ag≥4.8 ng/ml组(分别为65.0%、57.7%和0.3)和SCC－Ag≥4.8 ng/ml＋CT淋巴结MAD≥0.5 cm组(分别为68.3%、65.4%和0.4)比较，差异均有统计学意义(均 <0.05)。SCC－Ag≥4.8 ng/ml＋CT淋巴结MAD≥1.0 cm组21例，术后均出现淋巴结转移，淋巴结转移率为100%(21/21)，其中38.1%(8/21)出现CILN和(或)PALN转移；而SCC－Ag<4.8 ng/ml＋CT淋巴结MAD<1.0 cm组17例，术后仅4例出现髂总以下盆腔淋巴结(PLN)转移，淋巴结转移率为24.0%(4/17)，两组患者的淋巴结转移率差异有统计学意义( <0.001)。病理类型、CT示MAD≥1.0 cm PLN淋巴结数目、CT示1个PLN MAD≥1.0 cm±MAD 0.5～1.0 cm CILN和(或)PALN均与CILN和(或)PALN转移有关(均 <0.05)。 结论 CT淋巴结MAD≥1.0 cm且SCC－Ag≥4.8 ng/ml以及存在CILN和(或)PALN转移高危因素者，可行髂总以下肿大淋巴结切除取样以及CILN和PALN切除，以明确淋巴结转移状况，为后续治疗提供准确指导。CT淋巴结MAD<1.0 cm且SCC－Ag<4.8 ng/ml者，淋巴结转移率低，可直接行同步放化疗。

• 骨与软组织肉瘤伴肺转移患者应用阿帕替尼联合化疗的临床疗效

  李盛龙,杨乾坤,陈朋,郑珂,王巍,裴祎,张晓晶

  目的 探讨骨与软组织肉瘤伴肺转移患者应用阿帕替尼联合常规化疗和单纯常规化疗的临床疗效和药物安全性。方法 收集2015年1月至2017年12月就诊于中国医科大学肿瘤医院的33例骨与软组织肉瘤伴肺转移患者的临床资料。骨肉瘤患者接受甲氨蝶呤、阿霉素、顺铂和异环磷酰胺序贯方案，软组织肉瘤接受阿霉素＋异环磷酰胺联合方案。化疗联合阿帕替尼治疗的患者(阿帕替尼组)18例，常规化疗治疗的患者(常规治疗组)15例。研究患者的原发灶及转移灶变化、不良反应和预后情况。结果 接受治疗前，阿帕替尼组和常规治疗组患者的肺部转移灶最大直径分别为(4.46±1.70)cm和(4.53±2.00)cm，差异无统计学意义( ＝0.909)；治疗后，阿帕替尼组和常规治疗组患者的肺部转移灶最大直径分别为(1.46±1.39)cm和(3.02±1.20)cm，差异有统计学意义( ＝0.002)。接受治疗后，阿帕替尼组和常规治疗组患者原发灶最大直径缩小的中位数分别为0.31 cm和0.12 cm，差异无统计学意义( ＝0.542)；接受治疗后，阿帕替尼组和常规治疗组患者肺部转移灶最大直径缩小的中位数分别为0.59 cm和0.18 cm，差异有统计学意义( ＝0.027)。33例患者的中位无进展生存时间(PFS)为9.4个月。阿帕替尼组和常规治疗组患者的中位PFS分别为9.6个月和8.3个月，差异无统计学意义( ＝0.593)。阿帕替尼组和常规治疗组患者对于化疗均产生了一定程度的不良反应，其中最主要的不良反应为口腔黏膜反应和消化道反应(包括恶心呕吐和腹泻)。 结论 阿帕替尼可在不降低患者的生存率、不良反应可控的情况下，有效缩小骨与软组织肉瘤伴肺转移患者的原发灶和转移灶体积，药物安全性和临床疗效显著。

• 2008—2012年中国肿瘤登记地区女性乳腺癌发病和死亡分析

  张敏璐,彭鹏,吴春晓,龚杨明,张思维,陈万青,鲍萍萍

  目的 分析全国肿瘤登记中心收集的全国各登记处上报的2008—2012年恶性肿瘤的登记资料，估计全国女性乳腺癌的发病和死亡情况。方法 全国肿瘤登记中心共纳入135个登记处上报的数据，纳入登记处至少包括2010—2012年的数据。将入选的登记处按地区(城乡以及东、中、西部)和年龄别的发病率和死亡率分层，估计全国女性乳腺癌的发病和死亡情况。中国人口标化率(中标率)采用2000年全国人口普查的标准人口年龄构成，世界人口标化率(世标率)采用Segi′s标准人口年龄构成。结果 2008—2012年共纳入登记处135个，覆盖登记人口629 333 910人年(其中城市382 669 450人年，农村246 664 460人年)。估计全国2008—2012年新发女性乳腺癌13.3万例，死亡3.2万例。女性乳腺癌的发病率为42.67/10万，世标率为28.87/10万；城市(51.85/10万)高于农村(28.29/10万)；东部地区(46.35/10万)高于西部(27.60/10万)和中部地区(36.38/10万)。年龄别发病率随年龄的增长而升高，55～59岁组达到高峰(96.36/10万)，60岁后开始下降。2003—2012年女性乳腺癌的中标发病率增长明显，2012年比2003年增长了30.56%；农村地区增长幅度(72.32%)高于城市地区(23.48%)。女性乳腺癌的死亡率为10.36/10万，世标率为6.61/10万。城市女性乳腺癌的死亡率(11.64/10万)高于农村(8.36/10万)；东部地区(10.81/10万)高于西部(9.90/10万)和中部地区(7.38/10万)。年龄别死亡率随年龄的增长而升高，85岁以上年龄组最高(61.25/10万)。2003—2012年间中标死亡率变化不大，2012年比2003年增长了6.23%；增长以农村为主(54.94%)，城市地区2012年比2003年下降了2.32%。结论 尽管从世界范围看，中国女性乳腺癌的发病和死亡水平很低，但女性乳腺癌已经成为我国女性恶性肿瘤发病第1位、死亡第6位的恶性肿瘤。全国乳腺癌城乡负担差异明显，今后应根据各地区情况制订相应有效的肿瘤防控策略。

• 胃原发性恶性黑色素瘤一例

  刘玉,徐永红,徐进,黄鑫宇,原皓,边城

  null 患者，男，63岁，因上腹部不适1个月余，加重伴进行性吞咽困难4 d入院。既往体健，1个月前因上腹部不适行抑酸保胃治疗。4 d前出现腹胀，上腹部疼痛，吞咽困难，偶有黑便，体重无减轻。入院查体：贫血貌，结膜苍白，皮肤黏膜无黄染和色素沉着，皮下未触及肿块，心肺查体未见明显异常。上腹部轻压痛，双下肢轻度凹陷性水肿。入院后行胃镜检查示，距门齿43 cm开始，延伸至贲门口可见肿块生长，表面覆苔，活检质脆，诊断为贲门癌。病理示，贲门低分化恶性肿瘤，结合免疫组化，倾向于恶性黑色素瘤，幽门螺旋杆菌感染阴性。免疫组化：Vimentin(＋)，MelanA(＋)，HMB45个别细胞(＋)，S100(＋)，CKpan(－)，CD3(－)，CD20(－)，CD117(－)，Dog－1(－)，CD30(－)，EMA(－)，CD138(－)，SMA(－)。为进一步明确诊断，1周后患者再次行胃镜检查并取活检，术后病理仍倾向恶性黑色素瘤。于2017年2月8日行上腹部增强CT示，胃底贲门癌并周围多发淋巴结转移可能性大。2017年2月20日，在全身麻醉下行全胃切除术和Roux－en－Y吻合术。术后病理示，于胃底贲门处距离上切缘1 cm可见一巨大菜花样隆起，大小约10 cm×7.5 cm，肿物切面灰白质硬，侵达浆膜，网膜组织未扪及明显质硬区，贲门周围可扪及淋巴瘤结节2枚，直径分别为2.5 cm和3.5 cm。显微镜下可见，胃食管交界恶性黑色素瘤(隆起型，大小为10 cm×7.5 cm)，侵达浆膜，浆膜外形成瘤结节(2枚)，未累及手术上、下切缘和网膜组织；小弯侧(0/9)，大弯侧(0/1)，淋巴结均未见肿瘤累及。免疫组化示，CKpan(－)，CK8/18(－)，S100(＋)，HMB45(＋)，MelanA(＋)( ， ， ， )。在排除其他部位恶性黑色素瘤后诊断为原发胃恶性黑色素瘤。行基因检测后不符合靶向治疗，建议继续随访观察。随访至2018年3月，患者无腹痛、便血等不适，可田间劳作，未见体重明显减轻，行上腹部增强CT，示胃切除术后未见肿大淋巴结。