中华肿瘤杂志

中华肿瘤杂志2020年第08期

• 秦皮甲素通过下调人类免疫缺陷病毒短转录诱导物连接因子1抑制三阴性乳腺癌细胞增殖

  莫淼,陈茂剑,黄怡,蒋玮,覃庆洪,梁至洁,杨伟萍,韦长元

  目的 探讨秦皮甲素对三阴性乳腺癌细胞增殖的影响及其分子机制。方法 分别以28、56、112、225、450和900 μmol/L的秦皮甲素处理三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞24、48和72 h，同时设空白对照组，采用细胞计数试剂盒8(CCK-8)法检测细胞活力。分别以225、450和900 μmol/L的秦皮甲素处理MDA-MB-231细胞48 h，同时设空白对照组，采用倒置显微镜观察细胞的形态变化，采用克隆形成实验检测克隆形成能力，采用实时荧光定量聚合酶链反应检测细胞中人类免疫缺陷病毒短转录诱导物连接因子1(FBI-1)、p53和p21 mRNA的表达水平，采用Western blot法检测细胞中FBI-1、p53、p21和Ki67蛋白的表达水平。结果 与空白对照组相比，经28、56、112、225、450和900 μmol/L秦皮甲素处理后MDA-MB-231细胞活性均明显降低，并呈浓度依赖性和时间依赖性。225、450和900 μmol/L秦皮甲素处理后，MDA-MB-231细胞皱缩变扁，贴壁差，并出现不完整细胞，脱落，细胞间距变大，其中900 μmol/L秦皮甲素组细胞变化最明显；与空白对照组比较，225、450和900 μmol/L秦皮甲素组细胞克隆形成率均降低[分别为(77.18±5.13)%、(65.94±4.98)%和(45.92±3.70)%，均 <0.01], FBI-1 mRNA及蛋白表达增高(均 <0.01)，p53和p21 mRNA及蛋白表达降低(均 <0.01)，Ki67蛋白表达降低( <0.01)，且均呈浓度依赖性。 结论 秦皮甲素可能通过FBI-1调控细胞周期相关的p53-p21通路，影响DNA复制，从而抑制三阴性乳腺癌细胞的增殖。

• miRNA-182-5p对食管鳞癌细胞增殖和侵袭的影响及分子机制

  朱志强,胡华芳,郑湘予,王峰

  目的 探讨miR-182-5p对食管鳞癌(ESCC)细胞增殖和侵袭的影响，并探讨其可能的分子机制。方法 采用实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测ESCC组织和细胞中miR-182-5p的表达。将miR-182-5p抑制剂、miR-182-5p模拟物及阴性对照转染食管鳞癌Eca109和TE1细胞，RT-qPCR检测转染后ESCC细胞中miR-182-5p的表达水平，细胞计数试剂盒8(CCK-8)法检测ESCC细胞的增殖能力，Transwell小室法检测ESCC细胞的侵袭能力。双荧光素酶报告实验分析miR-182-5p与细胞黏附分子2(CADM2)的相互作用，RT-qPCR检测ESCC组织中CADM2的表达，并分析其与miR-182-5p表达的相关性。Western blot检测转染后CADM2、粘着斑激酶(FAK)、p-Akt和Akt蛋白的表达。结果 ESCC组织中miR-182-5p的相对表达水平为2.180±1.295，显著高于正常组织(0.890±0.284， <0.001)。miR-182-5p高表达ESCC患者的生存率低于低表达患者( <0.05)。ESCC组织中miR-182-5p的表达与ESCC的TNM分期和淋巴结转移有关关(均 <0.05)。ESCC细胞EC9706、Eca109、TE1、KYSE450和KYSE70中miR-182-5p的相对表达水平分别为2.449±0.082、2.965±0.088、4.873±0.258、1.338±0.045和1.999±0.082，均高于正常食管上皮细胞Het-1A(0.989±0.087，均 <0.01)。miR-182-5p抑制剂组Eca109和TE1细胞中miR-182-5p的表达下调，细胞的增殖和侵袭能力降低，而miR-182-5p模拟物组Eca109和TE1细胞中miR-182-5p的表达上调，细胞的增殖和侵袭能力增强。双荧光素酶报告实验显示，在CADM2 3′非翻译区-野生型载体和miR-182-5p模拟物共转染后，Eca109和TE1细胞中荧光素酶的活性显著降低( <0.01)，CADM2是miR-182-5p的直接作用靶点。ESCC组织中CADM2 mRNA的相对表达水平为0.190±0.143，显著低于正常组织(0.845±0.327， <0.001)。ESCC组织中miR-182-5p和CADM2的表达呈负相关( ＝-0.5004， <0.001)。ESCC组织中CADM2表达与ESCC的TNM分期和淋巴结转移均密切相关( <0.05)。CADM2高表达ESCC患者的生存率高于低表达患者( <0.05)。miR-182-5p抑制剂组CADM2蛋白表达上调，FAK、p-Akt和Akt蛋白表达下调，而miR-182-5p模拟物组CADM2蛋白表达下调，FAK、p-Akt和Akt蛋白表达上调。 结论 miR-182-5p参与ESCC的发生发展过程，有望成为ESCC潜在的分子治疗靶点。

• 肺癌相关基因甲基化在肺癌早期诊断中的作用

  李杨,樊青霞

  目的 探讨肺癌相关基因甲基化在肺癌诊断中的应用价值。方法 以60例行外科手术治疗的肺癌患者为病例组对象，65例同期住院的肺部良性病变患者为对照组。采用甲基化PCR特异性方法对两组患者的血液标本进行死亡相关蛋白激酶(DAPK)、6-氧-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)、APC基因启动子1A(APC1A)及上皮黏性蛋白基因(ECAD)等肺癌相关基因的甲基化检测，分析肺癌相关基因甲基化与肺癌的关系，评价肺癌相关基因甲基化对肺癌的的诊断效能。结果 病例组患者肺癌相关基因DAPK、MGMT、APC1A和ECAD甲基化检出率分别为68.3%、68.3%、63.3%和65.0%，均高于对照组(均 <0.05)。多因素Logistic回归分析显示，DAPK( ＝0.709)、MGMT( ＝0.793)、APC1A( ＝0.163)、ECAD( ＝2.047)均为肺癌发病的独立影响因素(均 <0.05)。采用受试者工作特征曲线分析显示，肺癌相关基因DAPK、MGMT、APC1A和ECAD甲基化检测预测肺癌的曲线下面积分别为0.623、0.680、0.620和0.648，而4种基因甲基化联合预测肺癌的AUC为0.829，均高于各基因甲基化单一预测肺癌的AUC(均 <0.05)。 结论 多肺癌相关基因甲基化联合检测能够提高对肺癌的诊断价值，有助于肺癌的早期诊断，具有较高的临床应用价值。

• KDM6A突变及表达对胃癌预后的影响

  李龙龙,黄志国,王宜文,陆明,胡孔旺

  目的 探讨KDM6A突变或表达与胃癌临床病理特征的关系及其对胃癌患者预后的影响。方法 通过二代测序对57例胃癌组织进行全外显子测序，以及Cbioportal、Kaplan Meier-Plotter和the Human Protein Atlas等生物信息数据库资料，分析KDM6A突变与胃癌临床病理特征和胃癌患者总生存时间的关系。结果 57例胃癌样本中，KDM6A突变14例，突变率为24.6%。突变组与未突变组比较，Borrmann分型、T分期、TNM分期和肿瘤直径差异有统计学意义(均 <0.05)，突变组患者的中位生存时间(53.5个月)短于未突变组(72.0个月， ＝0.007)。Kaplan Meier-Plotter数据库的875例胃癌患者中，KDM6A低表达者655例，高表达者220例，低表达患者的中位生存时间(23.5个月)短于高表达患者(30.8个月， ＝0.002)。在男性、Ⅲ期、肠型、弥漫型、单纯手术治疗和含氟尿嘧啶方案化疗的患者中，KDM6A表达与患者的总生存时间有关(均 <0.05)。Cbioportal数据库的1 172例胃癌患者中，KDM6A突变者70例，未突变者1 100例，突变患者的总生存时间(28.9个月)短于未突变患者(35.9个月， <0.001)。the Human Protein Atlas数据库的355例胃癌患者中，KDM6A高表达97例，KDM6A低表达258例，低表达患者的中位生存时间(13.7个月)短于高表达患者(19.8个月， ＝0.022)。 结论 KDM6A突变、低表达胃癌患者的生存时间更短，且与临床病理因素相关，有可能成为胃癌诊断及治疗的潜在靶点。

• 腋窝前哨淋巴结阳性乳腺癌患者腋窝非前哨淋巴结转移风险预测

  杨颛搏,黄州,王淑莲,唐玉,景灏,王健仰,张江鹄,杨勇,宋永文,房辉,金晶,刘跃平,亓姝楠,李宁,唐源,卢宁宁,陈波,王翔,高纪东,王靖,宣立学,方仪,李晔雄

  目的 探讨腋窝前哨淋巴结(SLN)1～2枚阳性的乳腺癌患者，腋窝非前哨淋巴结(nSLN)转移的危险因素，预测nSLN转移风险。方法 选择2002—2017年手术治疗的、SLN 1～2枚阳性的乳腺癌患者917例，收集其临床病理资料。根据手术时间将患者分为建模组(497例)和验证组(420例)。以nSLN是否转移为因变量，建立列线图模型，并对模型的预测效果进行验证。结果 917例患者的nSLN转移率为27.4%。单因素分析显示，病理分级、原发肿瘤脉管瘤栓、淋巴结包膜外受侵、SLN阳性数、SLN阴性数、SLN是否宏转移与乳腺癌患者腋窝nSLN转移有关(均 <0.05)。多因素Logistic回归分析显示，SLN阳性数、SLN阴性数和SLN是否宏转移为乳腺癌患者腋窝nSLN转移的独立影响因素(均 <0.05)。以有统计学意义的变量，建立了列线图模型。建模组预测nSLN转移风险的受试者工作特征(ROC)曲线下面积为0.718，验证组预测nSLN转移风险的ROC曲线下面积为0.742。 结论 利用6个危险因素建立的nSLN转移风险预测模型有较高的准确性，可能有助于临床医师进行临床决策。

• 淋巴瘤患者死于心血管病的危险因素分析

  韩森,刘卫平,米岚,季新强,方健,刘江美,殷鹏,王黎君,周脉耕,安涛,张宇辉,朱军

  目的 了解淋巴瘤患者死于心血管病的情况，探讨淋巴瘤患者死于心血管病的危险因素。方法 收集1 173例已经发生死亡并且死亡原因已知淋巴瘤患者的病历资料和相关死亡信息，分析死于心血管病淋巴瘤患者的特点。采用二分类Logistic回归模型分析淋巴瘤患者死于心血管病的独立危险因素。结果 1 173例淋巴瘤患者中，死于心血管病75例(6.4%)，其中冠心病27例，脑卒中25例，高血压7例，心源性猝死5例，肺栓塞4例，心力衰竭3例，其他心血管病4例。在生存时间超过5年的患者中，死于心血管病者占16.1%(35/217例)。在生存时间超过10年的患者中，死于心血管病者占11.7%(7/60例)。多因素Logistic回归分析显示，淋巴瘤的原发部位( ＝0.521， ＝0.039)、分期(Ⅱ期： ＝2.487， ＝0.016；Ⅲ期： ＝3.233， ＝0.002)和诊疗过程中是否发生心血管毒性( ＝3.019， ＝0.001)是淋巴瘤患者死于心血管疾病的独立影响因素，淋巴瘤原发部位为淋巴结的患者死于心血管病的风险低，淋巴瘤分期为Ⅱ～Ⅲ期、诊疗过程中发生心血管毒性的患者死于心血管病的风险高。 结论 心血管病是影响淋巴瘤患者生存的重要因素，随着生存时间的延长，死于心血管的风险明显增加。淋巴瘤原发部位、分期和诊疗过程中是否出现心血管毒性可能是淋巴瘤患者死于心血管病的独立影响因素。

• 结缔组织病相关间质性肺病合并肺癌的CT特征

  王荣华,许珂,李丽,武志峰,鄂林宁

  目的 探讨结缔组织疾病相关间质性肺病(CTD-ILD)患者新发肺癌的CT表现及动态变化特征。方法 收集58例CTD-ILD患者随访过程中的系列胸部CT图像，分析间质性肺病的CT特征、肺癌病灶CT图像上的初次出现时间、肺癌确诊时间，肺癌病灶的形态学特征(位置、形态、大小)及其CT动态变化特征。结果 58例患者中，类风湿关节炎患者最多(31例)。胸部CT表现为2种或2种以上肺间质纤维化CT征象并存。在随访过程中，共出现59个肺癌病灶，出现的中位时间为289 d，确诊时间晚于病灶出现43 d。其中44个病灶为非小细胞肺癌(其中鳞癌23个，腺癌19个)，12个病灶为小细胞肺癌。43个(72.9%)病灶位于肺下叶，41个(69.5%)病灶位于肺间质纤维化区域内。根据肺癌病灶CT形态特征可分为结节型(37例)、实变型(12)和蜂窝内型(10例)。结论 CTD-ILD患者的肺部CT表现复杂，新发肺癌在早期阶段常被漏诊或误诊，重视CTD-ILD的特殊影像学特点有助于新发肺癌的早期诊断。

• 原发性食管小细胞癌的治疗及预后分析

  夏伊麦尔旦·伊不拉音,宋朋,高树庚

  目的 探讨原发性食管小细胞癌(PESC)的临床病理特征、治疗方法及预后影响因素。方法 收集100例PESC患者的临床和随访资料，分析临床病理特征和治疗方法，采用Log rank检验和Cox回归模型分析预后影响因素。结果 100例PESC患者的首发症状主要为进行性吞咽困难、体重减轻和腹痛。原发肿瘤部位以胸中段为主，占51.0%。胃镜下以溃疡型最常见，占31.0%。所有患者均存在1个或多个上皮细胞起源标志物阳性。局限期(LD)80例，广泛期(ED)20例。PESC患者的1、3、5年生存率分别为57.0%、18.0%和11.0%，中位生存时间(MST)为13.8个月。多因素Cox回归分析显示，对于全部PESC患者，病灶长度( ＝2.661, <0.001)、TNM分期( ＝1.464， ＝0.016)、治疗方法( ＝0.333， <0.001)是预后的独立影响因素；对于LD患者，病灶长度( ＝2.638， ＝0.001)、治疗方法( ＝0.285， <0.001)是预后的独立影响因素。手术联合化疗组患者的MST(21.6个月)长于单纯手术组(8.3个月， ＝0.021)，手术联合放化疗组患者的MST(31.0个月)长于放化疗组(9.8个月， <0.001)。 结论 PESC是一种较为罕见的食管恶性肿瘤，预后极差。病变长度、TNM分期、治疗方式是患者预后的独立影响因素。对于LD患者，以手术为主的综合治疗可延长生存时间。

• Ⅳ期食管鳞癌放化疗疗效分析：泛京津冀食管肿瘤多中心协作组多中心回顾性研究(3JECROG R-01F)

  胡苗苗,袁倩倩,张旭升,杨森,王鑫,王澜,陈俊强,章文成,王晓敏,葛小林,沈文斌,徐勇刚,郝崇礼,周志国,郄帅,路娜,庞青松,赵一电,孙新臣,李高峰,李苓,乔学英,刘妙玲,王雅棣,李晨,祝淑钗,韩春,张开贤,肖泽芬

  目的 探讨晚期食管鳞癌患者放化疗的疗效，分析其预后影响因素。方法 收集2002—2016年10所医疗中心608例Ⅳ期食管鳞癌患者的病历资料和随访资料，分析患者预后的影响因素。结果 ⅣA期食管鳞癌患者的1、3、5年生存率分别为66.7%、29.5%和24.3%，ⅣB期患者分别为58.8%、29.0%和23.5%，两组之间差异无统计学意义( ＝0.255)。单因素分析结果显示，病变长度、治疗方案、计划肿瘤体积(PGTV)剂量、是否序贯化疗、贫血程度、放射性食管炎程度、放射性肺炎程度与Ⅳ期食管鳞癌放化疗患者的预后有关(均 <0.05)。多因素分析显示，PGTV剂量( ＝0.693, ＝0.004)、放射性食管炎程度( ＝0.867， ＝0.038)、放射性肺炎程度( ＝1.181， ＝0.004)是Ⅳ期食管鳞癌患者放化疗预后的独立影响因素。 结论 对Ⅳ期食管鳞癌推荐放化疗后序贯化疗的综合治疗方案，能够延长患者的总生存时间，改善患者的预后。PGTV剂量≥60 Gy疗效较好。

• 保乳术联合术中放疗治疗早期乳腺癌的近期疗效及安全性

  张扬,杨飏,王歆光,铁剑,何英剑,李金锋,解云涛,王天峰,欧阳涛,范照青

  目的 探讨保乳术联合术中放疗治疗早期乳腺癌的近期疗效及安全性。方法 回顾性分析101例接受保乳术联合术中放疗的早期乳腺癌患者的临床病理资料及近期随访结果，采用单因素分析方法和多因素Logistic回归模型分析术后不良反应及乳房美容效果的影响因素。结果 101例患者中，4例出现复发或转移，术后3年无病生存率为94.9%，3年累积复发率为5.1%。单因素分析显示，月经状态和术后全乳放疗与术后不良反应发生有关(均 <0.05)，T分期和施源器直径与乳房美容效果有关(均 <0.05)。多因素分析显示，施源器直径( ＝3.701， ＝0.026)和术后全乳放疗( ＝5.962， ＝0.005)是术后不良反应发生的独立影响因素，施源器直径( ＝2.522， ＝0.037)是乳房美容效果的独立影响因素。 结论 保乳术联合术中放疗治疗低危的早期乳腺癌具有较好的近期疗效和安全性。

• 局部晚期下咽癌的手术治疗及对患者生存质量的影响

  马恒,王晓雷,魏明辉,安常明

  目的 探讨局部晚期下咽癌的手术治疗方法及对患者生存质量的影响。方法 回顾性分析2017年1月1日至2019年12月31日于中国医学科学院肿瘤医院深圳医院行手术治疗的21例晚期下咽癌患者的临床资料，其中放化疗后复发3例，手术治疗后复发4例，手术＋放化疗后复发3例，下咽癌合并食管癌3例，Ⅳ期下咽癌8例。3例行胃代食道修复，4例行游离空肠代食道修复，2例取大隐静脉移植代颈内动脉，1例人造血管代颈内动脉，5例行转移胸大肌皮瓣修复，2例行转移颏下岛状皮瓣修复。21例患者分别于术前及术后3个月采用欧洲癌症研究与治疗组织的生存质量头颈肿瘤专用量表(EORTC QLQ-H&N35)进行评分，比较患者术后生存质量的变化。结果 21例患者术前生存质量评分为(56.86±7.95)分，术后3个月为(50.93±7.91)分，术后生存质量明显提高( <0.05)。患者术后生存质量的提高主要是头颈部位疼痛、吞咽功能、饮食情况、服用止痛药及留置鼻饲管5个方面的改善，术前评分分别为(7.58±1.56)分、(8.46±1.63)分、(7.94±0.43)分、(1.76±0.12)分和(1.86±0.28)分，术后3个月评分分别为(5.02±1.23)分、(6.28±1.58)分、(6.34±0.36)分、(1.12±0.08)分和(1.24±0.18)分，差异均有统计学意义(均 <0.05)。 结论 局部晚期下咽癌灵活选用皮瓣修复仍可行手术治疗，手术可以提高患者的生存质量。

• 聚乙二醇化脂质体多柔比星治疗骨肉瘤的有效性和安全性

  杨勇昆,徐海荣,黄真,李远,牛晓辉

  目的 评价聚乙二醇化脂质体多柔比星(PLD)在骨肉瘤化疗中的有效性和安全性。方法 采用单中心回顾性研究方法。选取2015—2016年在北京积水潭医院接受治疗的经典型骨肉瘤患者276例，其中使用大剂量甲氨蝶呤、异环磷酰胺、顺铂和多柔比星(ADM)联合化疗的213例患者为ADM组，其他63例患者的化疗方案中除PLD替代ADM外，化疗药物、剂量强度和化疗周期均相同，为PLD组。新辅助化疗后进行临床和影像学评价，并行手术治疗。采用Huvos评级系统评估肿瘤坏死率，以坏死率90%为标准评估新辅助化疗疗效。术后定期随访患者的肿瘤复发、转移和生存情况。评价患者化疗后的血液学、肝肾毒性、胃肠道反应、心脏毒性等不良反应。结果 PLD组和ADM组的患者年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤分期和外科边界等差异无统计学意义(均 >0.05)。术前新辅助化疗后PLD组和ADM组的临床症状和影像学评价结果差异无统计学意义(均 >0.05)。134例行肿瘤坏死率检测。PLD组27例中，肿瘤坏死率>90% 11例；ADM组107例中，肿瘤坏死率>90% 45例，两组差异无统计学意义( ＝0.901)。PLD组和ADM组复发率分别为7.8%(4/51)和7.3%(12/164)，转移率分别为19.6%(10/51)和16.5%(27/164)，中位无进展生存时间分别为42和37个月，差异均无统计学意义(均 >0.05)。PLD组患者粒细胞减少发生率和粒细胞降低程度均低于ADM组(均 0.05)。 结论 PLD与ADM在骨肉瘤中的化疗效果相似，PLD的化疗不良反应发生率相对较低，尤其是以粒细胞减少为代表的血液学毒性明显减轻，具有良好的应用前景。