中华肿瘤杂志

中华肿瘤杂志2023年第04期

• 中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识

  中国抗癌协会肺癌专业委员会

  null 肺癌是中国发病率和死亡率均排第1位的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的85%。BRAF突变在NSCLC患者中的发生率约为1.5%~5.5%，而BRAF V600突变约占所有BRAF突变的30%~50%，BRAF突变患者整体预后较差。目前，关于BRAF突变NSCLC的临床研究探索越来越多，新药研发层出不穷，但国内尚无BRAF突变NSCLC诊疗相关的规范化共识。中国抗癌协会肺癌专业委员会专家组整合国内外BRAF突变相关的指南共识和现有的临床研究结果，结合我国BRAF突变的NSCLC诊疗经验，制定了中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识，针对BRAF突变NSCLC的临床评估、诊疗流程、合理用药、不良反应管理等给出了详细建议，旨在为BRAF突变NSCLC的规范化管理和诊疗提供参考意见。

• 中国食管癌PD-L1蛋白表达检测临床病理专家共识

  薛丽燕,李印,黄镜,中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会食管癌协作组,中国抗癌协会食管癌专业委员会,中国临床肿瘤学会食管癌专家委员会,中华医学会胸心血管外科学分会食管疾病学组,中国医师协会胸外科医师分会食管外科专家委员会

  null 近年来，以程序性死亡受体1(PD-1)免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在食管癌治疗领域取得了巨大进展，并逐步改写着全球食管癌的治疗模式。但仅有部分食管癌患者能从免疫治疗中显著获益，因此如何筛选出PD-1抑制剂的潜在获益人群是目前面临的重要挑战。食管癌程序性死亡受体配体(PD-L1)蛋白表达水平与PD-1抑制剂疗效密切相关，是目前最重要的疗效预测标志物。随着不同PD-1抑制剂和PD-L1蛋白表达检测平台的临床应用，明确食管癌PD-L1蛋白表达检测的临床意义、检测时机、建立规范化和标准化检测流程有助于提高检测结果的准确性和降低室间差异性，使患者获益更大。结合相关文献、专家经验、委员会成员内部讨论和投票最终达成中国食管癌PD-L1蛋白表达检测临床病理专家共识，以期为临床医师决策提供准确可靠的依据。

• 赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识

  张力,王永生,林丽珠,虞永峰,陆舜

  null MET基因是一种原癌基因，其编码的MET蛋白具有酪氨酸激酶活性。当MET蛋白与其配体(肝细胞生长因子)结合后，能够诱导MET二聚化并激活下游信号通路，在肿瘤形成及转移中发挥至关重要的作用。赛沃替尼为一种特异性靶向MET蛋白的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可选择性抑制MET激酶的磷酸化，对MET异常的肿瘤有明显抑制作用。赛沃替尼已于2021年6月22日在中国获得批准上市，用于治疗MET 14外显子跳跃突变的晚期非小细胞肺癌。MET TKI对于MET基因扩增或MET蛋白过表达的晚期实体瘤患者同样有效，相关的注册临床研究正在进行中。在应用赛沃替尼治疗期间，常见的不良反应包括恶心、呕吐、外周水肿、发热以及肝不良反应等。赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识基于全国范围的2轮广泛调研，旨在指导临床医师合理使用赛沃替尼，科学防治各种不良反应，提高患者的临床获益和生活质量。

• 全球女性乳腺癌发病趋势及年龄变化情况分析

  梁锌,杨剑,高婷,郑荣寿

  目的 根据国际癌症登记协会发布的全球女性乳腺癌发病数据，分析全球不同地区女性乳腺癌的发病趋势及不同地区人群乳腺癌发病年龄结构的变化情况。方法 从《五大洲癌症发病率》时间趋势数据库提取1998—2012年的恶性肿瘤连续监测数据，提取数据库中ICD－10编码为C50的全部女性乳腺癌发病信息，采用年度变化百分比及平均年度变化百分比(AAPC)分析发病趋势，并采用标化平均发病年龄和发病构成等指标分析女性乳腺癌发生与年龄的关系。结果 1998—2012年，除了北美洲，其他各洲女性乳腺癌发病均呈现上升趋势，亚洲上升趋势最明显，AAPC为4.1%(95% ：3.9%~4.3%)；标化人口年龄结构后，亚洲、拉丁美洲和欧洲发病上升趋势有所减慢，大洋洲和非洲趋势趋于平稳，北美洲则呈现下降趋势，APPC为－0.6%(95% ：－1.0%~－0.1%)。1998—2012年全球女性乳腺癌发病平均年龄在亚洲、拉丁美洲、大洋洲和欧洲表现出逐年递增的趋势，年增幅依次为0.12、0.09、0.04、0.03岁；标化人口年龄结构后，只有欧洲女性乳腺癌发病平均年龄依然保持逐年递增的趋势，年增幅为0.02岁，而北美洲则表现出逐年递减的趋势，每年减少约0.03岁。 结论 1998—2012年全球不同地区女性乳腺癌发病率趋势和发病年龄变化各异，全球人口老龄化普遍存在，从而影响实际发病年龄的变化趋势，防控策略应针对不同地区不同年龄人群制定。

• 靶向c－Met的嵌合抗原受体T细胞制备及其对非小细胞肺癌的杀伤作用

  闵静婷,张露,龙赤荣,樊红莲,李正红

  目的 制备靶向c－Met蛋白的嵌合抗原受体T细胞(CAR－T)，并检测其对人非小细胞肺癌(NSCLC)H1975细胞的体外杀伤作用。方法 将含c－Met抗体scFv片段的CAR序列插入慢病毒质粒中，用酶切质粒电泳，检测目的基因正确性。质粒转染工具为HEK293细胞，收集浓缩慢病毒，通过慢病毒感染的方式制备第二代c－Met CAR－T，通过实时荧光定量聚合酶链反应(qRT－PCR)、Western blot验证CAR序列的表达，采用流式细胞术检测c－Met CAR－T的阳性率、细胞亚型，流式细胞术验证NSCLC细胞H1975中c－Met蛋白的阳性表达并选择c－Met蛋白阴性表达的卵巢癌细胞A2780作为对照，采用乳酸脱氢酶(LDH)释放法检测c－Met CAR－T在效靶比为1∶1、1∶5、1∶10、1∶20时对H1975细胞的杀伤作用。酶联免疫吸附试验(ELISA)检测c－Met CAR－T在靶抗原刺激下，细胞因子白细胞介素2(IL－2)、肿瘤坏死因子α(TNF－α)和IFN－γ的释放情况。结果 成功合成c－Met CAR慢病毒重组质粒，酶切条带位置符合理论值。基因测序结果符合原设计序列，并成功包装慢病毒。Western blot和qRT－PCR结果显示，CAR分子存在于慢病毒感染后的T细胞中，c－Met CAR－T构建成功。c－Met CAR－T阳性率可达38.4%以上，且在慢病毒感染过后CD8 T细胞比例有所上调。流式细胞术验证结果显示，NSCLC细胞H1975有较强的c－Met蛋白表达，卵巢癌细胞A2780 c－Met蛋白表达阴性。LDH释放实验提示，c－Met CAR－T的抗肿瘤作用随效靶比的提升而增强，且均高于对照组，当效靶比为20∶1时杀伤率达到51.12%。ELISA检测结果显示，与对照组比较，在靶细胞刺激下c－Met CAR－T能释放出更多的IL－2、TNF－α和IFN－γ，而Non target组无此效应。 结论 c－Met在NSCLC细胞系H1975中表达，可以作为NSCLC免疫治疗的靶点；靶向c－Met的CAR－T能对c－Met阳性肺癌细胞产生较强的体外杀伤作用。

• miR－199b在人结直肠癌中的表达及其与患者临床病理特征和预后的关系

  马肖,袁伟,马洁

  目的 探讨miR－199b与结直肠癌患者临床病理特征以及预后的关系。方法 收集2011年3—12月于中国医学科学院肿瘤医院接受治疗的202例结直肠癌患者的癌组织及癌旁正常组织，采用实时荧光定量PCR方法检测结直肠癌组织及相应癌旁正常组织中miR－199b的表达水平，生存分析采用Kaplan－Meier法和Log rank检验，受试者工作特征(ROC)曲线评估miR－199b预测结直肠癌患者预后的价值。结果 结直肠癌组织中miR－199b的相对表达水平(－7.88±0.11)低于癌旁正常组织(－6.49±0.12， <0.001)。伴有淋巴结转移的结直肠癌组织中miR－199b的表达水平(－7.51±0.14)高于无淋巴结转移的结直肠癌组织(－8.23±0.17， <0.001)。miR－199b在Ⅰ~Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期结直肠癌组织中相对表达水平逐渐升高，分别为－8.26±0.17、－7.70±0.16、－6.57±0.27，差异有统计学意义( <0.001)。miR－199b高表达组患者的5年生存率(75.6%)低于低表达组患者(84.6%， ＝0.045)。ROC曲线显示，当miR－199b为－7.965时，曲线下面积为0.578(95% ：0.468~0.688)。 结论 结直肠癌组织中高表达miR－199b与结直肠癌患者TNM分期晚、淋巴结转移以及不良预后有关，miR－199b可能作为结直肠癌患者术后疾病进展及预后的潜在标志物。

• 早期结直肠癌经内镜非治愈性切除术后癌残留或淋巴结转移的风险因素分析

  赵鑫,窦利州,张月明,刘勇,贺舜,柯岩,刘旭东,刘雨蒙,伍海锐,李政奇,陈志浩,王贵齐

  目的 探讨早期结直肠癌经内镜非治愈性切除术后癌残留或淋巴结转移的相关风险因素，预测癌残留或淋巴结转移的风险。方法 收集2009—2019年于中国医学科学院肿瘤医院因早期结直肠癌行内镜下治疗且内镜切除术后病理提示为非治愈性切除并追加外科根治手术的81例患者的临床病理资料，分析各临床病理特征与内镜切除术后癌残留或淋巴结转移风险的关系，影响因素分析采用logistic多因素回归分析。结果 全组81例患者中，外科根治术后病理提示癌残留或淋巴结转移阳性17例(21.0%)，阴性64例(79.0%)。17例癌残留或淋巴结转移阳性的患者中，3例仅有癌残留(其中2例垂直切缘阳性)，11例仅有淋巴结转移，3例同时有癌残留及淋巴结转移。病变位置、低分化癌、黏膜下层浸润深度≥2 000 μm、静脉侵犯与内镜非治愈性切除术后发生癌残留或淋巴结转移有关(均<0.05)。logistic多因素回归分析显示，低分化癌(＝5.513，95% ：1.423~21.352，＝0.013)是早期结直肠癌经内镜非治愈性切除术后癌残留或淋巴结转移的独立危险因素。结论 对于经内镜非治愈性切除术后的早期结直肠癌，术后黏膜病理合并有低分化癌、黏膜下层浸润深度≥2 000 μm、静脉侵犯以及病变位于降结肠、横结肠、升结肠及盲肠时，与癌残留或淋巴结转移相关，低分化癌是早期结直肠癌经内镜非治愈性切除术后发生癌残留或淋巴结转移的独立危险因素，建议经内镜治疗后追加外科根治手术。

• Ⅰa~Ⅲb期宫颈癌肺转移患者的临床病理特征和预后影响因素

  刘红,张国楠,罗敏,张旭东,樊英,彭春蓉

  目的 探讨宫颈癌患者治疗后肺转移的临床病理特征及预后影响因素。方法 回顾性分析四川省肿瘤医院2007年1月至2020年12月收治的191例Ⅰa~Ⅲb期(2009年国际妇产科联盟分期)宫颈癌肺转移患者的临床病理资料，生存分析采用Kaplan－Meier法和Log rank检验，预后影响因素分析采用Cox回归模型。结果 191例宫颈癌肺转移患者中，134例(70.2%)患者肺转移为随访检查时发现，57例(29.8%)患者有临床症状(咳嗽、胸痛、气短、咯血及发热)。全组患者从宫颈癌初始治疗到发现肺转移的时间为1~144个月，中位时间为19个月。宫颈癌肺转移后患者的2年和5年生存率分别为32.3%和17.6%。单因素分析显示，宫颈癌大小、淋巴结转移情况、宫颈癌手术后切缘阳性、宫颈癌治疗后无疾病间隔时间、是否同时伴有其他部位转移、肺转移灶数目、单侧或双侧肺转移、肺转移最大径、肺转移治疗方式与患者预后有关(均<0.05)。多因素分析显示，肺转移外伴随其他部位转移及肺转移数目是影响宫颈癌肺转移患者预后的独立影响因素(均<0.05)。结论 宫颈癌患者随访时应重视胸部CT检查，警惕发生治疗后肺转移的可能性。肺转移外伴随其他部位转移及肺转移数目是影响宫颈癌肺转移患者预后的独立因素。对于宫颈癌治疗后肺转移的患者，手术治疗是有效的治疗方式，需严格掌握手术适应证，对于不适合肺转移病灶切除术的患者采取化疗+放疗的补救治疗措施仍是值得推荐的选择。

• 哌柏西利治疗激素受体阳性晚期乳腺癌的真实世界研究及疗效预测模型

  杨艺琦,孙春晓,黄香,李薇,殷咏梅

  目的 评价真实世界中哌柏西利治疗激素受体(HR)阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性。方法 回顾性分析南京医科大学第一附属医院2018—2020年接受哌柏西利联合内分泌治疗的66例HR阳性复发转移性乳腺癌患者的临床资料。生存分析采用Kaplan－Meier法和Log rank检验，多因素分析采用Cox回归模型，构建预测哌柏西利治疗HR阳性乳腺癌疾病进展风险的列线图模型，使用一致性指数(C－index)和校准曲线进行内部验证评估模型的预测能力和符合度。结果 66例患者中，复发转移后未经内分泌治疗、一线内分泌治疗、二线及以上内分泌治疗的患者分别占33.3% (22例)、42.4% (28例)、24.2% (16例)；肝转移者占36.4% (24例)；内分泌敏感患者占16.7%(11例)，原发内分泌耐药患者占27.3%(18例)，继发性内分泌耐药患者占56.1%(37例)。全组患者客观有效率为14.3%(95% ：6.7%~25.4%)，临床获益率为58.7%(95% ：45.6%~71.0%)。非肝转移( ＝0.001)、内分泌治疗敏感/继发耐药( ＝0.004)、复发转移后未行化疗或仅行一线化疗( ＝0.004)、哌柏西利治疗前最近一次免疫组化时间<3个月( ＝0.025)与更好的预后有关，肝转移( ＝0.005)及内分泌原发耐药( ＝0.016)是哌柏西利治疗后患者中位无进展生存时间(PFS)的独立危险因素。患者的临床特征(是否肝转移、是否内分泌原发耐药、转移后化疗线数、内分泌治疗线数、转移部位数目、最近一次免疫组化的时间)构建的列线图模型预测患者6个月和12个月无进展生存概率的C－index分别为69.7%和72.1%。哌柏西利相关的主要不良反应为血液学不良反应。 结论 哌柏西利联合内分泌治疗HR阳性复发转移性乳腺癌疗效确切，安全性良好；肝转移和内分泌原发耐药的患者疗效欠佳，且是哌柏西利治疗后疾病进展的独立危险因素；预测哌柏西利治疗HR阳性乳腺癌疾病进展风险的列线图模型可用于辅助临床决策。

• 替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的肿瘤缓解特征

  陆舜,余新民,胡艳萍,马智勇,李醒亚,李卫东,刘云鹏,王东,王秀问,王哲海,吴敬勋,钟殿胜,李高峰,何婉毓,包圆媛,袁园,范静慧

  目的 探讨替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的肿瘤缓解特征。方法 选取RATIONALE 304研究中替雷利珠单抗联合化疗或单独化疗治疗后经独立评审委员会评估获得完全缓解或部分缓解的非鳞状NSCLC患者，分析其缓解特征和安全性特征。至缓解时间(TTR)定义为从随机到获得首次客观缓解的时间。肿瘤缓解深度定义为与基线靶病变长径总和相比的最大肿瘤缩小百分比。结果 截至2020年1月23日，共计128例替雷利珠单抗联合化疗治疗的患者获得肿瘤客观缓解(应答者)，占意向治疗人群的57.4%(128/223)，TTR为5.1~33.3周，中位TTR为7.9周。在应答者(128例)中，50.8%(65例)在首次疗效评估(第6周)时获得首次缓解，31.3%(40例)在第2次疗效评估(第12周)时获得首次缓解，18.0%(23例)在第3次及之后的肿瘤评估中获得首次缓解。肿瘤缓解深度达到30%~<50%、50%~<70%和70%~100%的应答者比例分别为45.3%(58/128)、28.1%(36/128)和26.6%(34/128)，中位无进展生存时间(PFS)分别为9.0个月(95% 7.7~9.9个月)、11.5个月(95% 7.7个月~不可估计)和未达到(95% 11.8个月~不可估计)。应答者整体耐受性良好，与总体安全性人群类似。 结论 替雷利珠单抗联合化疗治疗非鳞状NSCLC的应答者中，82.0%(105/128)的患者在前2次肿瘤评估(12周)内获得缓解，18.0%(23/128)的患者在更晚期(18~33周)的评估中获得缓解，且肿瘤缓解深度较深的应答者其PFS有延长趋势。

• 胸腹腔镜辅助下Ivor-Lewis术式切除食管胃结合部癌的效果

  张学锋,王镇,刘卫新,李峰,何捷,张帆,张默言,祁玲,李勇

  目的 探讨胸腹腔镜辅助下Ivor-Lewis术式切除食管胃结合部癌的效果。方法 收集2019年10月至2022年4月期间在中国医学科学院肿瘤医院诊断为食管胃结合部癌并行胸腹腔镜辅助下Ivor-Lewis术式切除患者(84例)的相关资料，分析治疗模式及手术安全性。结果 84例患者中，以SiewertⅡ型(92.9%，78例)、腺癌(95.2%，80例)为主。84例患者术中共清扫淋巴结2 774枚，中位清扫淋巴结数为31枚(16~88枚)。45例患者有淋巴结转移，淋巴结转移率为53.6%(45/84)；全组患者淋巴结转移总数为294枚，淋巴结转移度为10.6%(294/2 774)。腹腔淋巴结(100%，45/45)较胸腔淋巴结(13.3%，6/45)更易转移。68例患者术前行新辅助治疗，术后病理达到病理完全缓解(pCR)9例(13.2%，9/68)。83例患者切缘阴性，R0切除率为98.8%(83/84)；1例患者术中冰冻切缘阴性，术后病理提示上切缘可见脉管瘤栓，为R1切除(1.2%，1/84)。84例患者的手术时长为234.5 min (199.3，275.0 min)，术中出血量为90 ml(80，100 ml)；术中输血1例，术后转入ICU病房1例，术后发生吻合口瘘2例，胸腔积液需要置管引流1例，12 mm戳卡孔小肠疝1例，无术后肠梗阻、乳糜胸等并发症，无术后30 d内死亡患者。淋巴结清扫数目、手术时长、术中出血量与是否行新辅助治疗无关(均>0.05)，术前新辅助化疗是否联合放疗或免疫治疗与术后病理是否达到pCR无关(>0.05)。结论 胸腹腔镜辅助下Ivor-Lewis术式切除食管胃结合部癌术中及术后并发症发生率较低，安全性较高，淋巴结清扫范围较广，切缘长度充分，值得临床推广。