中华肿瘤杂志

中华肿瘤杂志2024年第05期

• 乳腺癌区域淋巴结转移状态的多组学预测

  靳颖,王玮,李建彬

  null 淋巴结转移状态是预测乳腺癌患者预后的重要因素，因此准确评估淋巴结转移状态对乳腺癌分期、治疗和患者预后十分关键。影像组学、基因组学、蛋白组学、转录组学和病理组学方法的应用提高了乳腺癌淋巴结转移状态预测的准确性。作者综述了近年来关于乳腺癌淋巴结转移的组学预测研究进展，讨论了不同组学预测模型及多组学联合预测模型在乳腺癌淋巴结转移预测中的价值，旨在提高乳腺癌术前淋巴结转移状态的预测准确性，以辅助临床医师选择有效的个体化治疗策略，同时避免隐匿性高危患者治疗不足的情况。

• 敲降低密度脂蛋白受体相关蛋白表达对肝癌血管异常化的影响及其机制

  武强,詹琳琳,王宇,贺钰超,陈璐,陈子叶,李广涛,刘东明,包旭,刘潇濛,郭华,宋天强

  目的 探讨低密度脂蛋白受体相关蛋白（LDLR）表达对肝癌血管异常化的影响及其机制。方法 从Oncomine癌症基因芯片数据库提取87例肝癌组织的基因转录组信息，分析肝癌组织中LDLR的表达水平与癌胚抗原（CEA）和CD31表达水平的相关性。采用短发卡RNA靶基因慢病毒转染的方法，构建LDLR敲降的MHCC-97H和HLE肝癌细胞。通过转录组测序、实时荧光定量聚合酶链反应、蛋白免疫印迹法检测LDLR敲降后肝癌细胞的差异基因及其表达水平变化。通过富集分析明确LDLR参与的基因相关信号通路。通过对肝癌细胞条件培养基中CEA含量的检测评估LDLR对CEA的影响。采用血管生成实验检测LDLR对人脐静脉内皮细胞血管生成能力的影响，以及CEA在LDLR调控血管生成过程中的作用。收集2019年1月至2022年12月于天津医科大学肿瘤医院手术切除的肝癌组织标本176例，采用免疫组织化学染色检测176例肝癌组织中LDLR及146例肝癌组织中CEA和CD31的表达水平，分析肝癌组织中LDLR的表达水平与肝癌组织中CEA和CD31的表达水平、血清CEA和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平的相关性。结果 Oncomine数据库分析显示，发生门静脉转移的肝癌患者肝癌组织中LDLR和CEA的表达呈负相关（ =-0.64， =0.001），而CEA和CD31的表达呈正相关（ =0.46， =0.010）；转录组测序结果显示，LDLR敲降组与对照组MHCC-97H细胞的差异表达基因共有1 032个，其中517个基因表达上调，515个基因表达下调。CEA相关细胞黏附分子5（CEACAM5）在LDLR敲降组细胞中上调明显。基因本体论功能富集分析显示，差异基因最明显富集在血管生成的功能上。京都基因与基因组百科全书信号通路富集分析显示，涉及的相关通路主要包括细胞粘着斑、细胞外基质受体相互作用等。LDLR敲降组条件培养基中CEA含量为43.75±8.43，高于对照组（1.15±0.14， ＜0.001）。血管生成实验结果显示，在5 h，用LDLR敲降组MHCC-97H细胞的条件培养基培养HUVEC细胞形成的血管主结点数、主分段数和网格总面积分别为（295.3±26.4）个、（552.5±63.8）个和（2 239 781.0±138 211.9）平方像素，均高于对照组［分别为（113.3±23.5）个、（194.8±36.5）个和（660 621.0±280 328.3）平方像素，均 ＜0.01］；用LDLR敲降组HLE细胞的条件培养基培养HUVEC细胞形成的血管主结点数、主分段数和网格总面积分别为（245.3±42.4）个、（257.5±20.4）个和（2 535 754.5±249 094.2）平方像素，均高于对照组［分别为（113.3±23.5）个、（114.3±12.2）个和（1 565 456.5±219 259.7）平方像素，均 ＜0.01］；在对照组MHCC-97H细胞条件培养基中加入CEA培养HUVEC细胞形成的血管主结点数、主分段数和网格总面积分别为（178.9±12.0）个、（286.9±12.3）个和（1 966 990.0±126 249.5）平方像素，均高于对照组［分别为（119.7±22.1）个、（202.7±33.7）个和（1 421 191.0±189 837.8）平方像素，均 ＜0.01］。肝癌组织中LDLR的表达与CEA的表达无相关性，与肝癌组织中CD31的表达、血清CEA水平、血清ALT水平均呈负相关（ =-0.167， =0.044； =-0.061， =0.032； =-0.147， =0.05）。肝癌组织中CEA的表达与CD31的表达呈正相关（ =0.192， =0.020），血清CEA水平与血清ALT水平呈正相关（ =0.164， =0.029）。 结论 肝癌细胞敲降LDLR可通过释放CEA促进肝癌血管异常化。

• 金属有机框架负载小干扰RNA克服乳腺癌的基质屏障

  曾铖,张剑

  目的 开发一种新型递送策略，利用金属有机框架（MOF）负载针对整合素αv（ITGAV）的小干扰RNA siITGAV，以克服基质屏障，进而增强乳腺癌内药物递送及免疫可及性。方法 构建MOF@siITGAV颗粒，对其进行材料表征。通过细胞摄取实验观察乳腺癌4T1细胞对MOF@siITGAV的摄取情况，细胞计数试剂盒8法检测MOF@siITGAV的细胞毒性。设空白对照组、游离siITGAV组和MOF@siITGAV组，采用实时荧光定量聚合酶链反应检测各组4T1细胞中ITGAV mRNA的表达，采用Western blot检测ITGAV蛋白的表达，采用酶联免疫吸附试验检测TGF-β1的含量。采用3D球体穿透实验观察MOF@siITGAV穿透4T1细胞球的能力。建立三阴性乳腺癌小鼠模型，观察MOF@siITGAV对移植瘤生长及小鼠心、肝、脾、肺、肾等主要脏器的影响，采用免疫组化染色检测肿瘤组织中Ⅰ型胶原蛋白和CD8的表达。结果 成功构建MOF@siITGAV颗粒，粒径为（198.0±3.3）nm，电位为-（20.2±0.4）mV。4T1细胞能有效摄取MOF@siITGAV，并触发siRNA的有效释放，MOF@siITGAV组细胞中ITGAV mRNA和蛋白表达水平、TGF-β1的表达水平均显著下调［相对于空白对照组，游离siITGAV组和MOF@siITGAV组4T1细胞中ITGAV mRNA相对表达水平分别为（109.9±19.0）%和（46.5±11.3）%；空白对照组、MOF@siNC组和MOF@siITGAV组TGF-β1浓度分别为（474.5±34.4）pg/ml、（437.2±16.5）pg/ml和（388.4±14.4）pg/ml］。MOF@siITGAV在4T1细胞球中的穿透能力更强，对4T1细胞无明显杀伤效应，0、10、20、40、80和160 μg/ml MOF@siITGAV分别处理4T1细胞24 h，细胞活性分别为（99.7±3.5）%、（98.2±5.2）%、（97.3±6.6）%、（92.1±8.1）%和（92.4±4.1）%。MOF@siITGAV能有效抑制小鼠乳腺癌移植瘤的生长，给药15 d后，空白对照组、MOF@siNC组和MOF@siITGAV组小鼠的肿瘤体积分别为（691.1±193.0）mm 、（652.7±306.5）mm 和（135.3±41.9）mm ，MOF@siITGAV组小鼠的肿瘤体积小于空白对照组（ =0.025）。与空白对照组和MOF@siNC组相比，MOF@siITGAV组小鼠肿瘤组织中Ⅰ型胶原蛋白的含量明显减少，CD8阳性细胞明显增多，心、肝、脾、肺、肾等主要脏器未见明显异常。 结论 ITGAV可以破坏乳腺癌的ECM，改善药物瘤内递送，促进免疫细胞浸润。

• 小细胞肺癌患者骨髓肿瘤细胞的检测及其临床价值

  王莹,鲁葆华,高远,刘艳霞,胡明明,车南颖,林海峰,李红霞,张红梅,张同梅

  目的 探讨小细胞肺癌（SCLC）患者骨髓肿瘤细胞的检测与临床特征及疗效和预后的关系。方法 前瞻性纳入2018年1月至2022年10月首都医科大学附属北京胸科医院诊断的初治SCLC患者113例，治疗前抽取骨髓液分别采用液基细胞学检测肿瘤细胞、采用差相富集-免疫荧光原位杂交（SE-iFISH）平台检测播散肿瘤细胞（DTCs）。采用χ 检验分析两种方法检测结果与患者临床特征及疗效的相关性，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Cox比例风险回归模型进行生存分析。 结果 骨髓液基细胞学阳性率为15.93%（18/113），液基细胞学阳性患者中肝及骨转移率均高于阴性患者（肝转移率分别为55.56%和11.58%； ＜0.001；骨转移率分别为77.78%和16.84%， ＜0.001），血小板减低更多见（16.67%和2.11%， =0.033）。SE-iFISH检测DTCs阳性率为92.92%（105/113），DTCs≥111个/3 ml的患者中肝及骨转移率均明显高于DTCs＜111个/3 ml的患者（肝转移率分别为37.93%和11.90%， =0.002；骨转移率分别为44.83%和20.23%， =0.010），血小板减低发生率明显升高（13.79%和1.19%， =0.020）。疾病控制组和疾病进展组的骨髓液基细胞学阳性率分别为12.00%（12/100）和46.15%（6/13），差异有统计学意义（ =0.002），骨髓SE-iFISH检测DTCs分别为29（8，110）个/3 ml和64（15，257）个/3 ml，差异无统计学意义（ =0.329）。骨髓液基细胞学阳性患者中位无进展生存时间（PFS）为6.33个月，低于阴性患者（中位PFS为9.27个月， =0.019），中位总生存时间（OS）为8.03个月，亦低于阴性患者（中位OS为19.50个月， =0.033）。骨髓SE-iFISH检测DTCs≥111个/3 ml患者的中位PFS为6.83个月，低于DTCs＜111个/3 ml患者（中位PFS为9.50个月， =0.004），中位OS为11.20个月，也低于DTCs＜111个/3 ml患者（中位OS为20.60个月， =0.019）。多因素Cox回归分析显示，疾病分期（ =2.806，95% ：1.499～5.251， =0.001）和骨髓SE-iFISH检测DTCs数量（ =1.841，95% ：1.095～3.095， =0.021）是SCLC患者PFS的独立影响因素，疾病分期是SCLC患者OS的独立影响因素（ =2.538，95% ：1.169～5.512， =0.019）。 结论 骨髓液基细胞学检测肿瘤细胞和SE-iFISH检测DTCs两种方法临床可行，液基细胞学阳性或DTCs≥111个/3ml均与患者远处脏器转移相关，DTCs≥111个/3 ml是SCLC患者较差PFS的独立影响因素。

• 多模态MRI影像组学模型术前预测乳腺癌人表皮生长因子受体2表达状态

  张韫,黄昊,尹亮,王芷旋,陆思远,王霄霄,向玲玲,张晴,张九楼,单秀红

  目的 探讨多模态MRI影像组学模型术前预测乳腺癌人表皮生长因子受体2（HER-2）表达状态的价值。方法 纳入2021年1月至2023年5月镇江市第一人民医院经术后病理诊断的女性乳腺癌患者187例，其中HER-2阴性139例，HER-2阳性48例。将患者分为训练集（131例）和验证集（56例），利用训练集构建预测模型，利用验证组对预测模型进行验证。在T2加权成像（T2WI）、表观扩散系数（ADC）及动态增强扫描第2期（DCE-2）、第6期（DCE-6）MRI图像中逐层勾画乳腺癌原发灶三维立体感兴趣区，使用Pyradiomic软件提取960个影像组学特征，通过重复性分析、Pearson相关分析及最小绝对收缩和选择算子回归方法进行筛选和降维后，建立影像组学标签，采用logistic回归分析分别构建预测乳腺癌HER-2表达状态的T2WI影像组学模型、ADC影像组学模型、DCE-2影像组学模型、DCE-6影像组学模型和联合序列影像组学模型。基于患者的临床、病理及MRI影像特征，采用单因素和多因素logistic回归分析构建临床病理MRI特征模型。利用患者的影像组学标签联合筛选得到的有统计学意义的临床病理MRI特征，构建列线图模型。采用受试者工作特性（ROC）曲线评价各模型的预测效能，绘制决策曲线评价列线图模型的临床获益。结果 成功构建了预测乳腺癌HER-2表达状态的T2WI影像组学模型、ADC影像组学模型、DCE-2影像组学模型、DCE-6影像组学模型、联合序列影像组学模型、临床病理MRI特征模型和列线图模型。ROC曲线分析显示，在训练集和验证集中，T2WI影像组学模型的曲线下面积（AUC）分别为0.797和0.760，ADC影像组学模型的AUC分别为0.776和0.634，DCE-2影像组学模型的AUC分别为0.804和0.759，DCE-6影像组学模型的AUC分别为0.869和0.798，联合序列影像组学模型的AUC分别为0.908和0.847，临床病理MRI特征模型的AUC分别为0.703和0.693，列线图模型的AUC分别为0.938和0.859。在训练集中，联合序列影像组学模型的AUC高于T2WI、ADC、DCE-2影像组学模型和临床病理MRI特征模型（均 ＜0.05）；在验证集中，联合序列影像组学模型的AUC高于ADC影像组学模型（ ＜0.01），但与临床病理MRI特征模型差异无统计学意义（ ＞0.05）。在训练集中列线图模型的AUC高于全部单模态影像组学模型和临床病理MRI特征模型（均 ＜0.05），在验证集中列线图模型的AUC高于ADC影像组学模型、DCE-2影像组学模型和临床病理MRI特征模型（均 ＜0.05）。在训练集和验证集中列线图模型的AUC与联合序列影像组学模型差异均无统计学意义（均 ＞0.05）。决策曲线显示，列线图模型术前预测乳腺癌HER-2表达状态的临床净获益明显优于临床病理预测模型。 结论 基于T2WI、ADC和早期-延迟期DCE MRI的多模态MRI影像组学模型能高效预测术前乳腺癌HER-2表达状态，有望用于乳腺癌HER-2状态的术前无创评估，为乳腺癌术前新辅助治疗方案的决策提供依据。

• 胃癌骨转移患者的临床特点及预后分析

  张苗苗,赖敏,李彦婷,安雨,袁文臻

  目的 探讨胃癌骨转移的临床特点及预后，分析发生骨转移的影响因素及不同治疗方式的效果，为胃癌骨转移的早期发现和治疗优化提供依据。方法 纳入2011年1月至2021年12月兰州大学第一医院收治的胃癌骨转移患者142例，其中单纯骨转移60例，骨转移合并骨外转移82例。纳入同期无远处转移的Ⅲ期胃癌患者和单纯内脏转移的胃癌患者各142例。采用logistic回归分析确定胃癌骨转移的影响因素，采用Cox比例风险回归模型评估胃癌骨转移患者总生存时间（OS）的影响因素。结果 142例胃癌骨转移患者，以低分化腺癌为主（123例），45例患者为同时骨转移，肋骨转移（100例）、脊柱转移（88例）和骨盆转移（84例）多见，110例患者为多发骨转移，82例合并骨外其他部位转移。Ⅲ期胃癌组、单纯内脏转移组、单纯骨转移组和骨转移合并骨外转移组4组比较，患者年龄、分化程度、Borrmann分型、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、血钙、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酸激酶同工酶、淋巴细胞、血红蛋白、血小板、癌胚抗原、糖类抗原19-9（CA19-9）和糖类抗原724差异有统计学意义（均 ＜0.05）。多因素logistic回归分析显示，Borrmann分型是胃癌骨转移的独立保护因素（3型： =0.07，95% ：0.01～0.64， =0.018），碱性磷酸酶（ =2.54，95% ：1.07～6.01， =0.034）、血钙（ =2.71，95% ：1.15～6.41， =0.023）、肌酸激酶同工酶（ =16.33，95% ：1.83～145.58， =0.012）、血小板（ =10.08，95% ：1.89～53.85， =0.007）、CA19-9（ =2.40，95% ：1.14～5.05， =0.021）是胃癌骨转移的独立危险因素。Ⅲ期胃癌组、单纯内脏转移组、单纯骨转移组和骨转移合并骨外转移组患者的中位OS分别为47、13、18和6个月，差异有统计学意义（ ＜0.001）。单纯骨转移患者行原发肿瘤手术治疗的中位OS为中位OS为33个月，优于未手术患者（6个月， =0.048）。多因素Cox回归分析显示，有骨外转移（ =2.45，95% ：1.56～3.85， ＜0.001）、血红蛋白降低（ =1.54，95% ：1.02～2.34， =0.042）是胃癌骨转移患者OS的独立危险因素。 结论 胃癌单纯骨转移患者的预后明显优于其他Ⅳ期患者，对此类患者，在充分评估后行原发部位手术联合化疗可能延长生存时间。

• 原发中纵隔病变的影像学特点和鉴别诊断

  陈佳琪,王建卫

  目的 探讨原发中纵隔病变的患病情况及增强CT影像学特征，以提高对中纵隔肿瘤的认识及术前诊断的准确度。方法 回顾性分析2012年1月至2022年12月中国医学科学院肿瘤医院诊治的84例中纵隔原发病变患者的临床、影像和病理学资料，总结不同组织学类型病变的CT影像特征。结果 84例患者中，间叶源性肿瘤24例（28.6%，包括周围神经鞘瘤13例，血管源性肿瘤5例，脂肪源性肿瘤3例，恶性孤立性纤维性肿瘤2例，滑膜肉瘤1例），前肠囊肿23例（27.4%），巨大淋巴结增生12例（14.3%），胸骨后甲状腺肿3例（3.6%），神经内分泌癌10例（11.9%），淋巴造血系统肿瘤8例（9.5%，包括淋巴瘤7例，组织细胞肉瘤1例），心包间皮瘤4例（4.8%）。不同组织学类型的中纵隔原发病变影像表现多样，具有特定的影像学特征：成熟脂肪成分见于3例脂肪肉瘤，钙化见于2例甲状腺肿及7例巨大淋巴结增生，增强扫描强化明显见于2例孤立性纤维性肿瘤、3例甲状腺肿、11例巨大淋巴结增生，纵隔肿大淋巴结见于6例淋巴瘤及3例间皮瘤，高侵袭性见于4例间皮瘤及9例神经内分泌癌。结论 原发中纵隔病变发病率低且组织学类型丰富，其影像表现多样，可根据不同组织学类型病变的特异影像学特征进行术前鉴别诊断。

• 扁桃体淋巴瘤的超声特征分析

  岳兵,朱佳琳,石春兰,王勐,魏玺

  目的 分析扁桃体淋巴瘤的超声特征，提高诊断的准确性。方法 回顾性分析2015年6月至2022年6月天津市肿瘤医院经病理证实的9例扁桃体淋巴瘤患者的临床、病理资料及超声特征。结果 9例扁桃体淋巴瘤中，弥漫性大B细胞淋巴瘤7例，伯基特淋巴瘤2例。均为单侧扁桃体发病，左侧4例，右侧5例，平均最大径为4.32 cm。3例伴有颈部淋巴结转移，均为同侧淋巴结。灰阶超声示，病灶形态饱满、不规则5例，呈卵圆形4例；边界清晰7例，边界不清晰2例；病灶均为低回声，回声均匀7例，回声不均匀2例。彩色多普勒血流显像示，1例病灶内部血流信号较丰富，5例病灶内部少许点线状血流信号，3例内部无明显血流信号。结论 扁桃体淋巴瘤的超声表现多形状饱满、不规则，边界清楚，病灶低回声，内部回声均匀，无血流或少许点线状血流信号。超声对扁桃体淋巴瘤的诊断具有重要价值，可为临床决策提供帮助。

• 1999—2019年天津市居民恶性肿瘤死亡谱变化对期望寿命的影响

  江婷婷,王士玉,尹晓林,徐佳辉,王德征

  目的 探讨1999—2019年天津市居民恶性肿瘤死亡谱变化对不同年龄、性别及城乡居民期望寿命的影响。方法 收集1999年1月1日至2019年12月31日天津市户籍人口数据和死亡数据，应用简略寿命表，采用Arriaga分解法，计算不同年龄、性别及地区恶性肿瘤死亡谱变化对期望寿命的影响。结果 1999—2019年天津市男性和女性居民的期望寿命分别增加了4.96和5.69岁。其中恶性肿瘤死亡率下降对1999—2007年男性和女性居民期望寿命增量的贡献分别为0.12岁（3.30%）和0.03岁（0.77%），对2007—2019年男性和女性居民期望寿命增量的贡献分别为0.05岁（3.13%）和0.12岁（6.08%）。60～69岁组居民恶性肿瘤死亡率下降对期望寿命增加贡献最大，肺癌、胃癌、食管癌、肝癌死亡率的下降对期望寿命增加贡献较大，肺癌在男性和农村地区居民中产生了负向作用，而在女性和城市地区居民中产生的是正向作用。≥85岁组居民肺癌、结直肠癌、胰腺癌死亡率的大幅增高对期望寿命产生了很大的负向作用。乳腺癌、卵巢癌在女性中的贡献率为负值。结论 1999—2019年天津市居民期望寿命增长主要归因于老年人以及恶性肿瘤中胃癌、食管癌和肝癌死亡率的下降，而肺癌、结直肠癌、胆囊癌、胰腺癌和乳腺癌死亡率的升高是阻碍天津市居民期望寿命增加最主要的疾病。