中华肿瘤杂志

中华肿瘤杂志2024年第07期

• Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2024版）

  中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会,中国医师协会肿瘤医师分会

  null 原发性肺癌（以下简称肺癌）是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，2022年中国肺癌新发病例约106.06万例，死亡约73.33万例。由于缺乏有效的早期发现手段，大部分肺癌患者就诊时已是Ⅳ期。以全身治疗为主的多学科综合治疗是Ⅳ期肺癌患者的治疗原则，化疗是Ⅳ期肺癌治疗的基石，但疗效不佳。近年来，随着分子靶向治疗、免疫治疗的飞速发展，Ⅳ期肺癌的治疗理念在不断发生变化，患者的治疗效果得到了很大改善。为了及时反映国内外Ⅳ期肺癌治疗的新进展，进一步提高中国Ⅳ期肺癌的规范化诊疗水平，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会和中国医师协会肿瘤医师分会组织专家编写了《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2024版）》。《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2024版）》在《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）》和《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）》的基础上对流行病学数据、TNM分期、2024年6月30日之前获得中国国家药品监督管理局批准的新药、治疗方案和新适应证等方面进行了系统、全面的更新，增加了治疗药物推荐级别和Ⅳ期肺癌治疗流程图等。指南涵盖了Ⅳ期肺癌诊治过程中常见的临床问题和相应指导建议，旨在指导Ⅳ期肺癌临床实践，全面提高中国Ⅳ期肺癌规范化诊治水平，以期延长Ⅳ期肺癌患者的生存时间、改善生活质量。

• 骨改良药物用于恶性肿瘤骨转移治疗的安全性共识（2024版）

  中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组,中国抗癌协会国际医疗交流分会

  null 骨改良药物是一类缓解因骨转移引起的疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等一系列骨相关事件药物的总称，目前包括双膦酸盐和RANKL抑制剂。由于骨改良药物广泛应用，其药物的不良反应逐渐增多，并影响患者的生活质量。中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组和中国抗癌协会国际医疗交流分会组织相关专家，基于循证医学证据，聚焦晚期恶性肿瘤骨转移的治疗，探讨骨改良药物不良反应的管理并形成共识。共识在我国2021年版的《骨改良药物安全性管理专家共识》基础上增加了骨改良药物相关颌骨坏死的定义，补充了更多骨改良药物不良反应的文献报道，总结了近年临床医师在实践中对不良反应处理的诊疗经验，最终经过专家组成员深入探讨提出合理建议，以指导临床医师对骨改良药物的安全性管理。

• 中美两国恶性肿瘤疾病负担、流行趋势及归因风险因素比较

  吉雨婷,刘斯文,张芸萌,段洪媛,刘晓敏,冯卓伟,李净净,吕章艳,黄育北

  目的 比较中美两国主要恶性肿瘤的疾病负担、流行趋势、5年相对生存率和归因风险因素差异，为制定中国肿瘤防控政策提供参考。方法 采用描述性研究方法，数据来源于GLOBOCAN数据库，美国国家癌症研究所的监测、流行病学与终末结果项目数据库，全球疾病负担2019数据库以及既往研究。主要指标包括不同部位恶性肿瘤的发病例数、死亡例数、Segi's世界人口年龄标准化发病率（世标发病率）和死亡率（世标死亡率），5年相对生存率，人群归因分数（PAF）。结果 2022年中国新发恶性肿瘤482.5万例，死亡257.4万例，世标发病率（201.6/10万）低于美国（367.0/10万），世标死亡率（96.5/10万）高于美国（82.3/10万）。肺癌高居中国恶性肿瘤疾病负担首位，发病和死亡例数分别占全部恶性肿瘤的22.0%和28.5%。乳腺癌（11.5%）、前列腺癌（9.7%）和肺癌（9.5%）是美国发病前3位的恶性肿瘤，同时也是前5位死因的癌种，而中国恶性肿瘤死因第2～5位均为消化系统肿瘤（肝癌12.3%，胃癌10.1%，结直肠癌9.3%，食管癌7.3%）。2000—2018年，中国恶性肿瘤总体世标发病率呈上升趋势，世标死亡率呈下降趋势，而美国在2000年以后恶性肿瘤的发病率和死亡率均有明显下降趋势。中国乳腺癌、结直肠癌和甲状腺癌发病率上升较快，胃癌、肝癌和食管癌的发病率和死亡率下降，但仍具有较重的疾病负担。2003—2015年，中国总体恶性肿瘤5年相对生存率从30.9%上升到40.5%。但除食管癌外，其他主要恶性肿瘤5年相对生存率均低于美国。2019年，归因于潜在可改变风险因素的中国恶性肿瘤死亡PAF为48.3%，与美国相近（49.8%），其中，吸烟是最主要的可改变风险因素，中美两国PAF均＞30%。另外，中国约有18.8%的恶性肿瘤来源于可以预防的慢性感染，如乙型肝炎病毒、幽门螺旋杆菌等，而美国只有＜4%的恶性肿瘤归因于感染。结论 中国恶性肿瘤防治工作取得了长足进展，但仍然面临严重的疾病负担，癌谱正在从发展中国家向发达国家转变，应重视可改变因素，综合施策，科学防癌。

• 中国食管癌时空分布特征研究

  赖少萍,粟海媚,刘亚文,张孟齐,黄振秋,刘佳欣,黄宏

  目的 采用空间流行病学方法，以县（市、区）为尺度，探索中国居民食管癌发病率和死亡率的时间变化趋势和空间分布特征，为食管癌的防治工作提供本土化证据。方法 数据来源为国家癌症中心发布的2008—2019版《中国肿瘤登记年报》中2005—2016年食管癌发病率（粗率）和死亡率（粗率），采用Joinpoint模型进行时间趋势分析。选取2016年肿瘤登记地区作为空间特征分析的研究区域，共计487个县（市、区），覆盖27.6%的中国人口数。使用Arcgis 10.6软件进行空间自相关分析揭示空间分布特征，使用SaTScan 9.5软件进行空间扫描统计分析空间聚类特征，计算不同窗口下的对数似然比（ ）和相对危险度（ ）， 值最大的区域代表最有可能的聚类。 结果 2005—2016年中国食管癌发病率和死亡率呈现先升后降的趋势。2016年食管癌的发病率和死亡率具有空间正相关性特征，高发病率和高死亡率主要聚集在淮河流经的地区，一级聚集区（高发病率聚集区 =6 374.41 =2.37， ＜0.001）主要分布在华东地区的江苏省、安徽省、山东省和华中地区的河南省东部、河北省南部，二级聚集区（高发病率聚集区 =1 971.19， =1.91， ＜0.001）主要分布在甘肃省、宁夏回族自治区、陕西省、四川省等中西部地区。 结论 2010年以来中国食管癌发病率和死亡率有所下降。食管癌疾病负担具有明显的空间差异性，对于淮河流域等高危聚集区应因地制宜采取措施。

• circ_BACH2通过调控miR-370-3p影响甲状腺乳头状癌的恶性生物学行为

  孙璞,冯勇,周连仲,裴斐,苏玢,乔晓丞

  目的 探讨circ_BACH2对甲状腺乳头状癌恶性生物学行为的影响及分子机制。方法 收集天津市第四中心医院2017—2019年51例甲状腺乳头状癌患者的癌组织和癌旁正常组织。实时荧光定量PCR法检测癌组织、癌旁正常组织和细胞中circ_BACH2、miR-370-3p和GIT1 mRNA的表达水平，流式细胞术检测细胞凋亡情况和细胞周期变化，平板克隆形成实验检测细胞克隆形成数，细胞计数试剂盒8检测细胞增殖能力，Transwell检测细胞迁移和侵袭能力，Western blot法检测蛋白表达，双荧光素酶报告实验检测circ_BACH2、miR-370-3p和GIT1之间的靶向关系，裸鼠成瘤实验检测抑制circ_BACH2的表达对小鼠体内肿瘤的影响。结果 甲状腺乳头状癌组织中circ_BACH2、GIT1 mRNA和蛋白表达水平高于癌旁正常组织，miR-370-3p表达水平低于癌旁正常组织，甲状腺癌细胞TPC-1、SW579中circ_BACH2、GIT1 mRNA和蛋白表达水高于人甲状腺正常细胞Nthy-ori3-1，miR-370-3p表达水平低于Nthy-ori3-1细胞（均 ＜0.05）。GIT1 mRNA表达水平与miR-370-3p表达水平呈负相关（ =-0.634），circ_BACH2表达水平与GIT1 mRNA表达水平呈正相关（ =0.635），circ_BACH2表达水平与miR-370-3p表达水平呈负相关（ =-0.394，均 ＜0.05）。circ_BACH2与miR-370-3p具有结合位点，GIT1的3'UTR与miR-370-3p具有结合位点。si-circ_BACH2组TPC-1、SW579细胞G /G 期细胞比例高于si-NC组，S期细胞比例、细胞吸光度值低于si-NC组，细胞克隆形成数［分别为（43±5）个和（54±8）个］低于si-NC组［分别为（100±6）个和（100±9）个］，细胞凋亡率［分别为（19.60±2.40）%和（18.10±2.10）%］高于si-NC组［分别为（4.30±0.20）%和（5.10±0.23）%］，细胞迁移数［分别为（61±7）个和（58±6）个］、细胞侵袭数［分别为（45±6）个和（47±4）个］均低于si-NC组［分别为（134±15）个、（112±11）个、（113±11）个和（92±9）个，均 ＜0.001］。si-circ_BACH2组细胞中Snail、Twist1表达水平低于si-NC组，E-cadherin表达水平高于si-NC组（均 ＜0.001）。抑制miR-370-3p的表达逆转敲减circ_BACH2对甲状腺乳头状癌细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡的影响，过表达GIT1逆转过表达miR-370-3p对甲状腺癌细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡的影响。注射稳定转染sh-circ_BACH2的TPC-1细胞的裸鼠在培养35 d 后肿瘤体积缩小［（535±91）mm 和（857±114）mm ］，肿瘤重量减少［（0.62±0.13）mg和（1.06±0.15）mg，均 ＜0.05］。裸鼠肿瘤组织中circ_BACH2、GIT1 mRNA表达水平降低，miR-370-3p mRNA表达水平升高（均 ＜0.05）。 结论 抑制circ_BACH2可能通过靶向调控miR-370-3p/GIT1从而抑制体外甲状腺乳头状癌细胞的增殖、迁移、侵袭，促进细胞凋亡，并抑制体内肿瘤的生长。

• circ_0000263通过miR-338-3p/TERT抑制端粒酶蛋白活性影响HeLa细胞生物学功能提高放射敏感性

  王冲,霍研锟,李梦亚,李潺,申晓辉,王树娟,刘延方,姜中兴

  目的 探讨circ_0000263对HeLa细胞活性、凋亡、端粒酶活性以及放射敏感性的影响及其分子机制。方法 采用实时荧光定量聚合酶链反应检测circ_0000263和miR-338-3p mRNA表达水平，细胞克隆形成实验检测细胞存活情况，细胞计数试剂盒8检测细胞增殖，流式细胞术检测细胞凋亡，Western blot法检测蛋白增殖细胞核抗原（PCNA）、Cleaved-casp3、端粒酶逆转录酶（TERT）的表达，双荧光素酶实验检测circ_0000263和miR-338-3p、miR-338-3p和TERT的靶向关系，端粒重复序列扩增酶联免疫吸附试验检测端粒酶活性。结果 Hela细胞中circ_0000263呈高表达，miR-338-3p呈低表达，TERT呈高表达，射线辐射的HeLa细胞中circ_0000263也呈高表达（均 ＜0.05）。敲减circ_0000263可抑制HeLa细胞克隆形成和细胞增殖能力，增强HeLa细胞的辐射敏感性和细胞凋亡。敲减circ_0000263可降低HeLa细胞中PCNA蛋白表达水平，增强HeLa细胞中Cleaved-casp3蛋白表达水平（ ＜0.05）。si-circ_0000263（si-circ）组细胞凋亡率为（13.19±1.12）%，高于si-NC组［（6.80±0.62）%， ＜0.05］；si-circ+4 Gy组细胞凋亡率为（24.82±1.57）%，高于si-NC+4 Gy组［（17.00±0.96）%， ＜0.05］。circ_0000263靶向调控miR-338-3p，miR-338-3p靶向调控TERT。miR-338-3p在Hela细胞中呈低表达，敲减circ_0000263可提高HeLa细胞中miR-338-3p表达水平。circ_0000263通过miR-338-3p调控TERT表达，抑制端粒酶活性。miR-338-3p/TERT均能恢复抑制circ_0000263对Hela细胞放射敏感性的影响。si-circ+anti-NC组细胞凋亡率为（27.37±0.89）%，高于si-circ+anti-miR-338-3p组［（18.22±1.18）%， ＜0.05］；si-circ+vector组细胞凋亡率为（27.55±0.48）%，高于si-circ+TERT组［（20.10±0.68）%， ＜0.05］。经4 Gy射线照射72 h后，si-circ+anti-NC组细胞存活分数（0.41±0.02）低于si-circ+anti-miR-338-3p组（0.66±0.03， ＜0.05）；si-circ+vector组细胞存活分数（0.42±0.05）低于si-circ+TERT组（0.70±0.03， ＜0.05）。 结论 抑制circ_0000263的表达通过调控miR-338-3p/TERT抑制Hela细胞增殖，促进细胞凋亡，抑制端粒酶活性，提高癌细胞的放射敏感性。

• 血清甲胎蛋白升高伴肠母细胞分化胃腺癌的分子特征分析

  昝丽坤,申璐璐,张鑫,高宁,田宝国,耿小鑫,彭潇,李佳芠,步鹏,赵国海

  目的 探讨血清甲胎蛋白（AFP）升高伴肠母细胞分化胃腺癌（GAED）患者的免疫表型和分子生物学特征。方法 收集2018—2020年山西省肿瘤医院收治的13例血清AFP升高且伴有GAED患者的临床病理资料，应用免疫组织化学（IHC）及二代测序方法对13例血清AFP升高伴GAED患者的病理组织进行免疫标志物和分子生物学特征分析，生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank检验。结果 13例GAED患者中，男12例，女1例，年龄41～70岁，中位年龄64岁，病灶位置以胃窦部（5例）、胃体部（4例）为主。IHC显示可表达瘤胚胎蛋白（AFP、SALL4、GPC3）、肠上皮分化蛋白（CDX-2、CD10）和一些原始肠上皮表型标志物（OCT3/4、Claudin6），联合应用多种标志物诊断可降低漏诊率。13例患者中，12例存在至少1个基因突变（1个基因突变：1例，2～5个基因突变：3例，6～15个基因突变：8例），1例未检测到突变。突变频率最高的基因是TP53（10例），其他突变基因包括EPHB1（3例）、ATRX（2例）、EPHA5（2例）、GATA3（2例）、LRP1B（2例）和MAP2K4（2例）。13例患者中3例存在基因结构变异，分别为C14orf177-GNAS、AIM1-FGFR3、EPHA6-ROS1基因重排。13例患者均存在拷贝数变异，11例患者存在2个以上基因的拷贝数变异。常见的扩增基因为IRS2（5例）、PTEN（5例）、GNAS（4例）、CCNE1（3例）、CEBPA（3例）、PCK1（3例）、ERBB2（2例），常见的缺失基因为SOX2（5例）、MYC（5例）。13例患者中，死亡4例，死亡患者中有2例出现肝转移；无病生存患者4例，5例患者病情进展，其中3例出现腹腔转移，2例出现肝转移。血清AFP升高伴GAED患者3年生存率为65.9%，3年无进展生存率为30.7%。基因LRP1B点突变与预后不良有关（ ＜0.001）。行免疫治疗较单纯化疗的患者预后无明显改善（ =0.595），但进行术后化疗或术后化疗加免疫治疗较只进行手术患者预后好（均 ＜0.05）。 结论 血清AFP升高伴GAED是一种具有高度侵袭性的肿瘤，有独特的分子特征，往往同时伴有多个分子事件，TP53突变是其最常见的基因突变类型，此外，部分患者伴有人表皮生长因子受体2扩增和基因重排。

• 安罗替尼联合尼拉帕利治疗铂耐药复发性卵巢癌的疗效及安全性分析

  杨萌,王晶晶,邓少琼,梁思思,孙力

  目的 探讨安罗替尼联合尼拉帕利治疗铂耐药复发卵巢癌的有效性和安全性。方法 选取2019年9月至2021年10月中国医学科学院肿瘤医院深圳医院收治的35例铂耐药复发卵巢癌患者，既往接受过二线及以上化疗。所有患者均给予安罗替尼联合尼拉帕利治疗，主要观察终点为无进展生存时间（PFS），次要观察指标为总生存时间（OS）、客观有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）及安全性。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank检验，影响因素分析采用Cox比例风险回归模型。结果 35例接受治疗的患者中，部分缓解14例，病情稳定13例，疾病进展8例，ORR为40.0%（95% ：22.9%～57.1%），DCR为77.1%（95% ：62.9%～91.4%）。中位随访时间为18.9个月（6.9～32.2个月），中位PFS为6.5个月（95% ：5.4～7.7个月），中位OS为18.4个月（95% ：16.1～20.8个月）。多因素回归分析结果提示，美国东部肿瘤协作组功能状态评分、国际妇产科联盟分期、乳腺癌易感基因（BRCA）突变是PFS的独立影响因素（均 ＜0.05）。首次接受PARP抑制剂治疗含BRCA突变的患者PFS（15.0个月）较未接受过PARP抑制剂治疗且不含BRCA突变的患者长（6.0个月， =0.029）。常见的治疗相关不良反应为乏力（85.7%，30/35）、骨髓抑制（85.7%，30/35）及高血压（74.3%，26/35）。 结论 安罗替尼联合尼拉帕利治疗能延长铂耐药复发卵巢癌患者的生存时间，且安全性可控。

• 尿液细胞学巴黎报告系统在肿瘤专科医院临床应用的真实世界研究

  赵焕,张智慧,郭会芹,韦娜,马海玥,赵琳琳,孙悦,王聪,常馨香,毕新刚,邢念增

  目的 探讨尿液细胞学巴黎报告系统（TPS）在临床应用中的实际意义。方法 回顾性连续收集2020年1月至2022年6月中国医学科学院肿瘤医院1 744份自然排空尿标本（751个尿液标本）细胞学诊断资料，以组织病理诊断为金标准，对比尿液细胞学诊断尿路上皮癌的灵敏度、特异度及每个诊断分类的高级别恶性风险。结果 360例患者有组织病理诊断结果，细胞学诊断分类占比分别为未见高级别尿路上皮癌 30.1%（226/751）、非典型尿路上皮细胞 29.8%（224/751）、可疑高级别尿路上皮癌 16.8%（126/751）、高级别尿路上皮癌 21.2%（159/751）、非尿路上皮恶性肿瘤 2.1%（16/751）。细胞学各个诊断级别所对应的组织病理相关高级别恶性风险分别为27.3%（未见高级别尿路上皮癌）、32.7%（非典型尿路上皮细胞）、74.7%（可疑高级别尿路上皮癌）、96.6%（高级别尿路上皮癌）、100.0%（非尿路上皮恶性肿瘤）。可疑高级别尿路上皮癌高级别恶性风险高于非典型尿路上皮细胞（ ＜0.001），高级别尿路上皮癌高级别恶性风险高于可疑高级别尿路上皮癌（ ＜0.001）。以可疑高级别尿路上皮癌为界值，细胞学诊断高级别尿路上皮癌的灵敏度和特异度分别为76.7%（165/215）和85.7%（18/21）；以高级别尿路上皮癌为界值，细胞学诊断高级别尿路上皮癌的灵敏度和特异度分别为53.0%（114/215）和100.0%（21/21）。 结论 尿液细胞学诊断高级别尿路上皮癌有较高的灵敏度和特异度；TPS不同诊断级别的恶性风险不同，肿瘤专科医院的高恶性风险人群导致了各个诊断级别均有相对高的恶性占比及高级别恶性风险；TPS有助于临床管理，有较好的临床应用价值。

• 2022年全球恶性肿瘤统计报告解读

  张希,杨雷,刘硕,曹莉莉,王宁,李慧超,季加孚

  null 2024年4月，世界卫生组织国际癌症研究机构团队在 杂志发表了2022年全球恶性肿瘤统计报告，重点阐述了世界185个国家或地区36种恶性肿瘤的发病和死亡情况，并分析不同性别、地理区域和以人类发展指数划分的不同经济区域的差异。据估计，2022年全球新增1 996.5万恶性肿瘤新发病例和973.7万死亡病例。全球发病前5位的癌种分别为肺癌（248.0万，12.4%）、女性乳腺癌（229.6万，11.5%）、结直肠癌（192.6万，9.6%）、前列腺癌（146.7万，7.3%）和胃癌（96.8万，4.9%）。死亡前5位的癌种分别为肺癌（181.7万，18.7%）、结直肠癌（90.4万，9.3%）、肝癌（75.8万，7.8%）、女性乳腺癌（66.6万，6.9%）和胃癌（66.0万，6.8%）。基于当前人口特征估计，至2050年全球恶性肿瘤新发病例将超过3 500万。北京市肿瘤防治研究办公室团队对该报告进行了整理，并结合中国恶性肿瘤发病和死亡现况进行简要解读。