中华肿瘤杂志

中华肿瘤杂志2024年第08期

• 微卫星稳定/错配修复完整型结直肠癌的免疫联合治疗进展

  张晓玲,范文轩,杜云毅,张岩,苏霏,胡文庆,赵军

  null 近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在恶性实体肿瘤中应用广泛且疗效显著。然而，在结直肠癌（CRC）中，ICIs仅对占少数的微卫星高度不稳定/错配修复缺失型转移性CRC表现出显著的治疗效果，而占大多数的微卫星稳定（MSS）/错配修复完整（pMMR）型转移性CRC几乎不能从ICIs单药治疗中获益，免疫联合治疗成为破解这一临床难题的关键。文章介绍了MSS/pMMR型CRC免疫联合治疗的常见模式和可能机制，总结归纳了MSS/pMMR型CRC免疫联合治疗方面所做的探索和取得的进展以及免疫治疗疗效的可能预测标志物，对ICIs在MSS/pMMR型CRC治疗中的应用前景进行了展望。

• 高脂低碳水化合物饮食联合放疗对肺癌移植瘤小鼠肿瘤微环境的影响

  肖苓,吕家华,陈梅华,黄建鸣,范铭,贾洪源,刘宇笛,王源,李涛

  目的 探讨高脂低碳水化合物饮食联合放疗对肺移植瘤小鼠肿瘤微环境的影响。方法 选用C57BL/6J小鼠建立Lewis肺癌模型，分为普通饮食组、高脂低碳水化合物饮食组、普通饮食+放疗组和高脂低碳水化合物饮食+放疗组，每组18只。普通饮食组和普通饮食+放疗组小鼠予以普通饮食（脂肪供能比例为12.11%）饲养，高脂低碳水化合物饮食组和高脂低碳水化合物饮食+放疗组小鼠予以高脂低碳水化合物饮食（脂肪供能比例为45.00%）饲养。第12～14天对普通饮食+放疗组和高脂低碳水化合物饮食+放疗组小鼠的肿瘤部位进行放射治疗，照射剂量为24 Gy/3f，观察和监测小鼠体重、肿瘤体积、血糖和血酮值、肝肾功能、生存情况。采用免疫组织化学染色检测CD34和淋巴管内皮透明质酸受体1（LYVE-1），采用天狼星染色检测胶原纤维，采用多重免疫荧光检测CD8和程序性死亡蛋白1（PD-1），采用流式细胞术检测免疫细胞表型。结果 接种后第27天，普通饮食组小鼠的体重为（24.78±2.22）g，高于普通饮食+放疗组［（22.15±0.48）g， =0.030］和高脂低碳水化合物饮食+放疗组［（22.02±0.77）g， =0.031）］。在接种后第15天，高脂低碳水化合物饮食+放疗组的肿瘤体积为（220.88±130.05）mm ，小于普通饮食组［（504.37±328.48）㎜ ， =0.042）］和高脂低碳水化合物饮食组［（534.26±230.42）mm ， =0.016］，但与普通饮食+放疗组［（274.64±160.97）mm ］差异无统计学意义（ ＞0.05）。第4周高脂低碳水化合物饮食组小鼠的血糖值为（8.00±0.36）mmol/L，低于普通饮食组［（9.57±0.40）mmol/L， ＜0.05］。第2周和第3周高脂低碳水化合物饮食组小鼠的血酮值分别为（1.00±0.20）mmol/L和（0.90±0.17）mmol/L，均高于普通饮食组［分别为（0.63±0.06）mmol/L和（0.70±0.10）mmol/L，均 ＜0.05］。接种后第30天，普通饮食组与高脂低碳水化合物饮食组小鼠的天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、肌酐和尿素等指标差异均无统计学意义（均 ＞0.05），各组小鼠的心、肝、脾、肺、肾均未见明显毒性改变及肿瘤转移。普通饮食组、高脂低碳水化合物饮食组和普通饮食+放疗组小鼠的中位生存时间分别为38、41和55 d，高脂低碳水化合物饮食+放疗组小鼠的中位生存时间未达到。高脂低碳水化合物饮食+放疗组小鼠肿瘤组织中CD8表达上调，PD-1、CD34、LYVE-1和胶原纤维表达下调。高脂低碳水化合物饮食+放疗组的肿瘤旁淋巴结中CD8 T细胞比例［（25.13±0.97）%］高于普通饮食组［（20.60±2.23）%， ＜0.05］和普通饮食+放疗组［（19.26±3.07）%， ＜0.05］，但与高脂低碳水化合物饮食组［（22.03±1.75）%］差异无统计学意义（ 0.05）。普通饮食+放疗组肿瘤旁淋巴结中CD4 T细胞比例［（31.33±5.16）%］和高脂低碳水化合物饮食+放疗组肿瘤旁淋巴结中CD4 T细胞比例［（30.63±1.70）%］高于普通饮食组［（20.27±2.15）%， ＜0.05］和高脂低碳水化合物饮食组（23.70±2.62， ＜0.05）。普通饮食+放疗组的肿瘤旁淋巴结中Treg细胞在T细胞中占比最高［（16.58±5.10）%］，但与普通饮食组、高脂低碳水化合物饮食组和高脂低碳水化合物饮食+放疗组比较，差异均无统计学意义（均 0.05）。 结论 高脂低碳水化合物饮食联合放疗可促进肺癌肿瘤微环境中免疫效应细胞的募集并增强其功能，抑制肿瘤微血管生成，从而抑制肿瘤生长。

• 牙龈卟啉单胞菌诱发炎症微环境促进食管鳞状细胞癌发生

  许海军,齐义军,伍当柔,刘其伟,陈攀,李孟祥,焦叶林,阮豪杰,李智涛,高社干

  目的 探讨牙龈卟啉单胞菌诱发食管炎症微环境在小鼠食管鳞状细胞癌发生过程中的作用。方法 采用数字表法随机将180只C57BL/6小鼠分为对照组、牙龈卟啉单胞菌组、4-硝基喹啉-1-氧化物（4NQO）组、4NQO+牙龈卟啉单胞菌组、4NQO+牙龈卟啉单胞菌+塞来昔布组和4NQO+牙龈卟啉单胞菌+抗生素（甲硝唑、新霉素、氨苄青霉素和万古霉素，ABC）组，每组30只。给予ABC饮水2周，之后8周，对照组和牙龈卟啉单胞菌组小鼠饮用纯水，其余4组给予含30 μg/ml 4NQO的饮水。第11～12周，牙龈卟啉单胞菌组、4NQO+牙龈卟啉单胞菌组、4NQO+牙龈卟啉单胞菌+塞来昔布组和4NQO+牙龈卟啉单胞菌+ABC组小鼠行上颌第2磨牙结扎；第11～34周，每周3次口腔感染牙龈卟啉单胞菌。第13～34周，4NQO+牙龈卟啉单胞菌+塞来昔布组和4NQO+牙龈卟啉单胞菌+ABC组小鼠分别接受塞来昔布和ABC处理。34周后处死小鼠，观察小鼠食管黏膜大体和形态学变化，采用实时荧光定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和免疫组化检测小鼠食管组织中炎症和肿瘤相关分子表达。结果 34周时，4NQO单独处理未能显著增加小鼠食管黏膜乳头状增生病灶数、病变面积和食管壁厚度，单纯性增生病灶数（中位数为1.00个， ＜0.05）和轻、中度不典型增生病灶数（中位数为2.00个， ＜0.01）显著增加，小鼠食管组织中白细胞介素6（IL-6）、IL-1β、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、c-myc mRNA的表达量［分别为8.35（3.45，8.99）、6.90（2.01，9.72）、12.04（3.31，14.08）、2.21（1.80，3.04），均 ＜0.05］和磷酸化信号转导和转录激活因子3（pSTAT3）、Ki-67、磷酸化组蛋白2A变异体（pH2AX）蛋白的表达明显高于对照组。4NQO+牙龈卟啉单胞菌组小鼠食管黏膜病变显著，乳头状增生病灶数（中位数为2.00个）、病变面积（中位数为2.51 mm ）和食管壁厚度（中位数为172.52 μm）最大，且均与对照组差异有统计学意义（均 ＜0.01），单纯性增生病灶数（中位数为1.00个， ＜0.05）和轻、中度不典型增生病灶数（中位数为1.00个， ＜0.01）显著增加，小鼠食管组织中IL-6、IL-1β、TNF-α、γ-干扰素（IFN-γ）、c-myc、cyclin D1 mRNA的表达量［分别为12.27（5.35，22.08）、13.89（10.04，15.96）、19.56（6.07，20.36）、11.37（8.23，20.07）、2.62（1.51，4.25）和4.52（2.68，7.83）， ＜0.05或 ＜0.01］和pSTAT3、环氧合酶2（COX-2）、Ki-67、pH2AX蛋白的表达均高于对照组。塞来昔布干预明显减少了4NQO联合牙龈卟啉单胞菌引起的黏膜病变面积（4NQO+牙龈卟啉单胞菌+塞来昔布组中位数为1.84 mm ， ＜0.05）和浸润癌病灶数（4NQO+牙龈卟啉单胞菌+塞来昔布组中位数为0.00个， ＜0.01），降低了pSTAT3和pH2AX的表达。ABC干预明显减少了4NQO联合牙龈卟啉单胞菌所诱导的乳头状增生病灶数（4NQO+牙龈卟啉单胞菌+ABC组中位数为1.00个， ＜0.05）和浸润癌病灶数（4NQO+牙龈卟啉单胞菌+ABC组中位数为0.00个， ＜0.01），降低了pSTAT3的表达，但对pH2AX的表达无明显影响。 结论 在4NQO诱导的基因组损伤基础上，牙龈卟啉单胞菌能通过诱发炎症微环境促进食管鳞状细胞癌的发生，使用COX-2抑制剂或ABC可以通过阻断IL-6/STAT3信号通路，减轻食管组织的炎症反应，抑制食管鳞状细胞癌的发生。

• 临床ⅠA期肺腺癌的基因突变特征及其与患者长期预后的关系

  张丽,刘梦雯,李琳,赵爽,吴丽虹,尹朝华,李蒙,高燕宁,吴宁

  目的 探讨临床ⅠA期肺腺癌的基因突变特征及其与患者预后的关系，为早期肺腺癌患者的个体化治疗提供依据。方法 收集2007年1月至2012年10月在中国医学科学院肿瘤医院接受手术切除且随访达10年以上或随访期间出现复发或转移的临床ⅠA期肺腺癌患者63例，采用全外显子组测序（WES）技术分析肺癌组织的基因突变谱，采用单因素和多因素Cox回归分析明确患者预后影响因素。结果 在随访期间，63例患者中13例（20.6%）出现复发或转移。WES技术分析显示，肺癌组织中表皮生长因子受体突变频率最高，达65.1%（41/63），其次为肿瘤蛋白p53、异常类脂肪酸1、低密度脂蛋白受体相关蛋白1B、雷帕霉素机械靶点、磷脂酰肌醇4，5-双磷酸3-激酶催化亚单位γ（PIK3CG）及与SWI/SNF相关基质相关的依赖于肌动蛋白的染色质调节因子亚家族A成员4，突变频率分别为30.2%（19/63）、20.6%（13/63）、15.9%（10/63）、15.9%（10/63）、15.9%（10/63）和15.9%（10/63）。多因素Cox回归分析显示，PIK3CG突变（ =21.52，95% ：3.19～145.01）、平滑蛋白（SMO）突变（ =35.28，95% ：3.12～398.39）、β-连环蛋白1（CTNNB1）突变（ =332.86，95% ：15.76～7 029.05）、集落刺激因子1受体（CSF1R）突变（ =8 109.60，95% ：114.19～575 955.17）、v-Raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源B（BRAF）突变（ =23.65，95% ：1.86～300.43）为临床ⅠA期肺腺癌患者预后的独立危险因素。 结论 PIK3CG、SMO、CTNNB1、CSF1R、BRAF基因突变与临床ⅠA期肺腺癌的远期复发和转移密切相关，应给予具有这些基因突变的肺腺癌患者更为密切的临床关注。

• 胃肠神经内分泌肿瘤及其肝转移相关差异表达蛋白的蛋白质组学分析

  王鹏,张建伟,车旭

  目的 探究胃肠神经内分泌肿瘤（GI-NENs）原发灶与相应瘤旁组织及肝转移灶中的蛋白表达差异。方法 选取2015年7月至2019年4月于中国医学科学院肿瘤医院手术治疗的9例GI-NENs伴肝脏转移患者的原发灶、肝转移灶组织及相应瘤旁组织，采用数据非依赖性采集（DIA）技术检测其蛋白表达，以 ＜0.05且|log FC|＞0.5（FC为差异倍数）作为判定标准，明确原发灶与相应瘤旁组织、原发灶与肝转移灶、不同分化程度原发灶、不同分化程度肝转移灶的差异表达蛋白。对差异表达蛋白进行火山图分析、聚类分析、基因本体（GO）功能分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析。 结果 相对于瘤旁组织，胃NENs原发灶中有85种蛋白表达下调，42种蛋白表达上调，差异表达蛋白主要富集在三磷酸鸟苷酶活性调控和脱氧核糖核苷单磷酸盐分解代谢相关的生物过程、糖胺聚糖生物合成-硫酸软骨素/硫酸皮肤素和泛酸盐与CoA生物合成信号通路。肠NENs原发灶中有114种蛋白表达下调，155种蛋白表达上调，差异表达蛋白主要富集在谷胱甘肽代谢和硫化合物代谢相关的生物过程、收集导管酸分泌和牛磺酸、次牛磺酸代谢信号通路。相对于神经内分泌癌（NECs）原发灶，G1～2分化原发灶中有168种蛋白表达下调，278种蛋白上调，差异表达蛋白显著富集在DNA代谢和DNA复制的生物学过程，以及复制和错配修复等通路。相对于NECs转移灶，G1～2分化转移灶中有95种蛋白表达下调，97种蛋白表达上调，差异表达蛋白显著富集到转录共激活子的活性和催化活性功能、碱基切除修复和蛋白外排通路。相对于G1分化的原发灶，G1分化的转移灶中有530种蛋白表达下调，211种蛋白表达上调。相对于G2分化的原发灶，G2分化的转移灶中有53种蛋白表达下调，96种蛋白表达上调。相对于NECs原发灶，NECs转移灶中有109种蛋白表达下调，92种蛋白表达上调。G1和G2分化的GI-NENs原发灶与转移灶差异表达蛋白富集的信号通路中有多条相似，而GI-NECs原发灶与转移灶差异表达蛋白富集的信号通路中只有1条与GI-NENs原发灶与转移灶差异表达蛋白富集的信号通路相同，即药物代谢信号通路。G1分化的原发灶与转移灶差异表达蛋白主要表达于细胞质（20.26%）、线粒体（18.67%）和细胞核（15.48%）。G2分化的原发灶与转移灶差异表达蛋白主要表达于细胞质（20.24%）、细胞核（18.25%）和细胞膜（15.08%）。NECs原发灶与转移灶差异表达蛋白主要表达于细胞核（23.78%）、细胞质（22.7%）和细胞膜（11.35%）。结论 不同部位和分化程度的GI-NENs原发灶、瘤旁组织及转移灶中蛋白表达差异明显。

• 结直肠息肉组织中成纤维细胞生长因子19和胰岛素样生长因子1的表达与结直肠腺瘤性息肉发生的关系

  王昊,王海鹏,姚瑶,王东洋,陈明,孙燕来,张昊,董广峰,李增军

  目的 探讨结直肠腺瘤性息肉与糖尿病及糖代谢相关分子的关系。方法 收集2019年6月到2021年9月山东省肿瘤医院内镜科进行内镜下息肉切除术的40例患者，其中炎症性息肉27例，腺瘤性息肉13例。测量这些患者的空腹胰岛素、空腹血糖以及息肉组织中成纤维细胞生长因子19（FGF-19）和胰岛素样生长因子1（IGF-1）mRNA的表达。采用单因素和多因素logistic回归分析明确腺瘤性息肉发生的影响因素，基于多因素logistic回归分析结果构建预测腺瘤性息肉发生的列线图模型，并对模型进行区分度、校准度和临床适用性评价。结果 腺瘤性息肉组患者的血糖、胰岛素、FGF-19和IGF-1的相对表达量分别为（8.67±2.70）mmol/L、（12.72±7.69）μU/L、2.20±1.88和1.36±0.69，均高于炎症性息肉组［分别为（5.51±0.72）mmol/L、（5.49±2.68）μU/L、0.53±0.97和0.41±0.46，均 =0.001］。多因素logistic回归分析显示，IGF-1的相对表达量为结直肠腺瘤性息肉发生的独立危险因素（ =5.622，95% ：1.085～29.126）。根据多因素logistic回归分析结果成功构建腺瘤性息肉的预测列线图模型。列线图模型的C指数为0.849，表明列线图模型的区分度较好。校准曲线显示，列线图模型的预测概率与实际观测结果的一致性尚可。临床决策曲线显示，列线图模型有一定的临床适用性。 结论 结直肠腺瘤性息肉的发生与糖代谢有关，糖尿病患者容易发生结直肠腺瘤。

• 结直肠结外NK/T细胞淋巴瘤的临床特点和预后分析

  李翔宇,姚建宁,董旭旸,程亮星,张学秀,苏孟鸽,周海宁,谢金淋,宋兆祥,韩菲

  目的 探讨结直肠结外NK/T细胞淋巴瘤患者的临床表现、内镜下特点及预后影响因素。方法 对2013年1月至2023年1月郑州大学第一附属医院收治的52例结直肠结外NK/T细胞淋巴瘤患者的临床资料进行回顾性分析，归纳其临床表现及内镜下特点，并采用Cox回归模型进行预后影响因素分析。结果 52例结直肠结外结外NK/T细胞淋巴瘤患者中，男35例，女17例，男女之比为2.06∶1。临床症状中腹痛最常见（39例）。47例患者出现B症状，其中发热为最常见的B症状（42例）。消化道穿孔为最常见的并发症（18例）。43例行结肠镜检查，内镜下表现以溃疡型为主（24例），可见溃疡边缘不规则，底部常覆污苔。全组患者的中位生存时间为4.3个月。多因素Cox回归分析显示，嗜血细胞综合征（ =8.50，95% ：1.679～8.328， =0.001）、血清白蛋白（ =3.59，95% ：1.017～6.551， =0.048）及是否化疗（ =0.31，95% ：0.246～1.061， =0.025）是结直肠结外NK/T细胞淋巴瘤患者总生存的独立影响因素。 结论 结直肠结外NK/T细胞淋巴瘤是一种罕见且预后极差的疾病，如患者出现腹痛及淋巴瘤B症状，且内镜下发现边缘不规则、底部覆污苔的溃疡时应考虑该病，并及时内镜下取活检行病理诊断。合并嗜血细胞综合征和低蛋白血症的患者预后较差，应积极采取化疗、手术等手段治疗结外NK/T细胞淋巴瘤这一原发疾病，在此基础上对嗜血细胞综合征和低蛋白血症进行治疗以改善患者的预后。

• 河南省城市地区结肠镜筛查人群结直肠进展期肿瘤检出情况及其影响因素分析

  郭兰伟,郑黎阳,陈琼,刘茵,徐慧芳,康瑞华,王红,王潇杨,刘曙正,张韶凯

  目的 探讨河南省城市癌症早诊早治项目中结肠镜筛查人群结直肠进展期肿瘤检出情况及其影响因素。方法 采用横断面研究设计，依托河南省城市癌症早诊早治项目，以2013年10月至2019年10月在河南省郑州市、驻马店市、安阳市、洛阳市、南阳市、焦作市、新乡市和濮阳市招募的无症状参与结肠镜筛查的7 454名城市居民为研究对象，采用χ 检验比较不同特征人群的结直肠进展期肿瘤检出率，采用多因素logistic回归模型分析结直肠进展期肿瘤检出的影响因素。 结果 接受结肠镜筛查的7 454人中共检出进展期肿瘤112例，检出率为1.50%。多因素logistic回归分析显示，年龄、吸烟史、肉类摄入量、糖尿病史和一级亲属结直肠癌家族史是结直肠进展期肿瘤检出的独立影响因素。与40～49岁组相比，60～74岁组检出结直肠进展期肿瘤的风险增高（ =2.04，95% ：1.23～3.38）；与不吸烟人群相比，正在吸烟的人群检出结直肠进展期肿瘤的风险增高（ =2.21，95% ：1.48～3.31）；与肉类摄入量较少的人群相比，肉类摄入量较多的人群检出结直肠进展期肿瘤的风险增高（ =1.53，95% ：1.04～2.26）；与无糖尿病史的人群相比，有糖尿病史的人群检出结直肠进展期肿瘤的风险增高（ =1.69，95% ：1.07～2.69）；与无一级亲属结直肠癌家族史的人群相比，有一级亲属结直肠癌家族史的人群检出结直肠进展期肿瘤的风险增高（ =1.64，95% ：1.09～2.46）。 结论 河南省城市癌症早诊早治项目中结肠镜筛查结直肠进展期肿瘤的检出率为1.50%，高龄、吸烟、肉类摄入较多、糖尿病史、结直肠癌一级亲属家族史是结直肠进展期肿瘤的危险因素。

• F-FDG PET-CT检测母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤1例

  赵彤,白敏,原凌

  null 患者男，54岁。2022年10月右下肢膝关节内侧皮肤无诱因出现暗红色斑块，无疼痛、瘙痒等伴随症状，之后红斑进行性增多，遍及头皮、颜面及四肢、胸前壁、背部皮肤。于外院行头皮和右膝关节处皮肤红斑活检术，病理诊断为皮肤蕈样霉菌病。为进一步诊治，2023年3月2日到我院血液科就诊。入院体格检查：全身皮肤多发暗红色斑块，多为圆形或椭圆形，直径约0.5～5.0 cm，隆起于皮肤表面，总面积约占全身皮肤的50%（图1）；全身浅表淋巴结未触及肿大。血常规：白细胞5.44×10 /L，中性粒细胞绝对值2.45×10 /L，血红蛋白浓度147 g/L，血小板231×10 /L，均在正常值范围内。实验室检查：乳酸脱氢酶284 U/L。于我院病理科行头部和右下肢皮肤切片会诊，镜下可见肿瘤细胞弥漫性分布（图2）。加做免疫组化检测，结果显示，CD2（-），CD20（-），CD3（-），CD5（-），CD7（+），CD4（弱+），CD8（-），CD56（+），GranzymeB（-），TIA-1（-），CD30（-），CD123（+），ALK-1（-），Ki-67指数（80%+）（图3）。原位杂交结果：Eber（-）（图4）。病理会诊诊断为母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm，BPDCN）。