中华肿瘤杂志

中华肿瘤杂志2025年第05期

• 乳腺力医学

  杨谨,赵希文,高欢,程波,徐峰

  null 乳腺是人体重要的腺体之一，其组织力学特征的异常变化往往与乳腺疾病的发生发展密切相关。随着生物力学和力生物学这两个新兴交叉学科的发展，其理论研究成果逐渐被转化应用于临床，产生了力诊断学和力治疗学两个着眼于临床需求的应用学科新方向。然而，很多临床医师对乳腺组织的生物力学特征和力生物学机制尚缺乏系统深入的了解，对乳腺生物力学和力生物学在乳腺疾病临床诊疗中的潜在价值尚未能充分认识。鉴于此，笔者从乳腺生物力学、乳腺力生物学、乳腺力诊断学和乳腺力治疗学4个方面阐述了乳腺疾病的生物力学特征演变规律和力生物学机制，分析了其在乳腺疾病发生发展中所起的作用，探讨了乳腺疾病传统诊疗方式中涉及的力学原理，以及利用靶向生物力学特征和力生物学标志物进行乳腺疾病诊疗的新方法，旨在为乳腺疾病的诊疗提供新的思路和方案。

• 中国2013—2021年女性乳腺癌死亡率的变化趋势分析

  高婷,李超,姚一菲,杨剑,梁锌

  目的 探讨中国女性乳腺癌死亡率的变化趋势，并量化评估人口因素和非人口因素对乳腺癌死亡负担的影响。方法 提取《中国死因监测数据集》中2013—2021年中国女性乳腺癌的死亡数据，采用2000年中国人口普查数据对死亡率进行标化。利用Joinpoint软件对死亡趋势进行分析，计算年度变化百分比（APC）和平均年度变化百分比（AAPC）。采用人口拆分法量化评估人口年龄结构、人口数量和非人口因素变化对乳腺癌死亡负担的影响。结果 2013—2021年中国女性乳腺癌粗死亡率呈上升趋势，AAPC为2.3%（95% ：1.7%～2.9%），乳腺癌标化死亡率基本保持平稳，AAPC为-0.2%（95% ：-1.6%～1.3%）。但Joinpoint趋势分析显示，中国女性乳腺癌标化死亡率以2017年为折点，前期上升迅速，APC为3.9%（95% ：1.1%～6.9%），后期迅速下降，APC为-4.1%（95% ：-6.8%～-1.4%）。农村女性乳腺癌粗死亡率增长速度高于城市，AAPC分别为3.0%（95% ：2.4%～3.5%）和1.3%（95% ：0.4%～2.2%）。农村女性乳腺癌标化死亡率基本保持平稳，AAPC为0.6%（95% ：-1.0%～2.2%），城市女性乳腺癌标化死亡率呈下降趋势，AAPC为-1.1%（95% ：-2.2%～0.0%）。东部、中部和西部地区女性乳腺癌粗死亡率均呈上升趋势，AAPC分别为1.7%（95% ：0.7%～2.8%）、3.8%（95% ：2.5%～5.2%）和2.2%（95% ：0.5%～4.0%），标化死亡率基本保持平稳，AAPC分别为-0.3%（95% ：-1.7%～1.2%）、0.6%（95% ：-1.2%～2.4%）和0.0%（95% ：-2.2%～2.2%）。2021年中国女性乳腺癌死亡人数比2013年增加了42.8%，其中人口年龄结构变化导致女性乳腺癌死亡人数增加了21.3%，城市和农村人口年龄结构变化使女性乳腺癌死亡人数分别增加了22.8%和19.2%，东部、中部和西部地区人口年龄结构变化使女性乳腺癌死亡人数分别增加了20.6%、24.3%和15.9%；人口数量变化使女性乳腺癌死亡人数增加了18.3%；而非人口因素仅使女性乳腺癌死亡人数增加了3.2%。 结论 2013—2021年中国女性乳腺癌粗死亡率呈持续上升趋势，这一趋势主要受到人口年龄结构的影响，其中农村和中部地区女性乳腺癌粗死亡率的增速较快。调整年龄结构后，中国女性乳腺癌标化死亡率从2017年开始下降。

• 纳米抗体工程化外泌体递送miR-204-5p靶向治疗结直肠癌的实验研究

  龚亮,田璐,李艳春,吴志猛,黄朝晖

  目的 制备表皮生长因子（EGFR）特异性纳米抗体工程化的外泌体（Exo）载药体系并评估其靶向治疗结直肠癌的效果。方法 利用稳定表达泛癌抑制因子miR-204-5p的细胞系HEK293T，生产富含miR-204-5p的人源外泌体（hExo）。再利用糖代谢工程结合生物正交反应策略，对这些Exo进行抗EGFR纳米抗体7D12修饰，获得载有miR-204-5p的工程化Exo 7D12-hExo（204），采用Western blot、电镜、动态光散射等技术对其进行表征，采用免疫荧光和实时荧光定量聚合酶链反应评估7D12-hExo（204）的结直肠癌靶向性，采用细胞生长曲线、平板克隆、Transwell实验、凋亡分析评估了7D12-hExo（204）的体外抗肿瘤活性，通过结直肠癌裸鼠异种移植瘤模型评估7D12-hExo（204）的体内抗肿瘤活性及安全性。结果 7D12-hExo的粒径为（116.8±36.8）nm，电位在-10 mV左右，与未修饰的hExo相比，均无明显变化。免疫荧光法检测结果显示，对于EGFR 的HCT116细胞，hExo组、7D12-hExo组和7D12+7D12-hExo组的荧光强度分别为48.4±3.9、141.0±6.6和38.7±3.2，与hExo组相比，7D12-hExo组HCT116细胞中荧光强度增强（ ＜0.05）；与7D12-hExo组相比，7D12+7D12-hExo组HCT116细胞中荧光强度降低（ ＜0.05）。而EGFR 的SW620结直肠癌细胞对hExo和7D12-hExo的摄取无明显差异。hExo（204）组HCT116细胞克隆数为（215.0±14.0）个，细胞侵袭数为（862.3±61.4）个，细胞迁移数为（1 197.0±36.7）个，凋亡率为（14.1±1.4）%，7D12-hExo（204）组分别为（65.0±15.1）个、（232.0±27.9）个、（725.7±32.7）个和（29.3±1.0）%，7D12-hExo（204）抑制了HCT116细胞的增殖、侵袭和迁移能力（均 ＜0.05），而促进了HCT116细胞凋亡（ ＜0.05）。裸鼠实验显示，7D12-hExo（204）能显著抑制HCT116细胞移植瘤的生长，抑瘤率达82.8%，但小鼠体重未发生明显变化，心、肝、脾、肺、肾等主要器官的组织HE染色也未显示异常。 结论 成功制备了纳米抗体7D12修饰的天然载有miR-204-5p的Exo，可高效递送miR-204-5p进入EGFR 结直肠癌细胞，发挥良好的抗肿瘤效应，同时显示出良好的安全性。

• 靶向间皮素载紫杉醇相变纳米粒治疗卵巢癌的实验研究

  罗丽,万钰洁,许馨之,王娜,李芳,周航

  目的 制备靶向间皮素载紫杉醇（PTX）相变纳米粒，评价其对卵巢癌的靶向效果和治疗作用。方法 采用薄膜水化法制备载PTX相变纳米粒PTX-NPs，利用生物素-亲和素法将抗间皮素抗体连接于纳米粒制备靶向间皮素载PTX相变纳米粒Ab-PTX-NPs。应用Zeta电位及粒度分析仪测定Zeta电位和粒径，应用紫外分光光度计测定PTX的包封率和载药量，采用流式细胞术检测抗间皮素抗体与PTX-NPs的连接率。以低功率聚焦超声诱导Ab-PTX-NPs相变，观察其超声造影成像情况；激光扫描共聚焦显微镜和流式检测Ab-PTX-NPs对卵巢癌SKOV3细胞靶向能力。通过体外靶向实验和凋亡检测实验观察Ab-PTX-NPs对卵巢癌SKOV3细胞的靶向杀伤能力。构建BALB/c裸鼠卵巢癌模型，观察Ab-PTX-NPs在体内的分布情况以及对裸鼠血生化、重要脏器的影响。结果 成功制备Ab-PTX-NPs，其Zeta电位为-（8.37±2.71）mV，直径为（690.46±28.75）nm，对PTX的包封率为（88.2±4.4）%，载药量为（27.3±0.9）%，抗间皮素抗体与PTX-NPs的连接率为（94.9±2.8）%。低强度聚焦超声可成功诱导Ab-PTX-NPs发生相变，实现超声造影成像，6 W为低强度聚焦超声的最佳激发功率。Ab-PTX-NPs对SKOV3细胞表现出优异的靶向作用和杀伤能力，Ab-PTX-NPs组SKOV3细胞的凋亡和坏死率达79.6%。活体成像可见，Ab-PTX-NPs组裸鼠肿瘤部位的荧光强度明显高于PTX-NPs组。生物安全性检测显示，Ab-PTX-NPs给药15 d后，裸鼠的血清天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、肌酸激酶、低密度脂蛋白、血肌酐和尿素氮浓度分别为（174.163±20.596）U/L、（33.297±2.573）U/L、（1 959.978±72.212）U/L、（22.033±5.030）μmol/L、（0.393±0.058）mmol/L和（26.405±4.957）mmol/L，与磷酸盐缓冲液（PBS）组、对照纳米粒组和PTX-NPs组无明显差异，心、肝、脾、肺和肾等脏器均保持完整，肉眼和镜下所见与PBS组、对照纳米粒组和PTX-NPs组相似。结论 成功制备了间皮素载PTX相变纳米粒Ab-PTX-NPs，其具有良好的卵巢癌靶向能力和杀伤效果，有效地降低了PTX的毒性。

• CYP2D6*10基因多态性与他莫昔芬治疗乳腺癌相关不良反应的关联性研究

  朱倩男,王若曦

  目的 探讨CYP2D6*10基因多态性与乳腺癌患者他莫昔芬治疗相关不良反应的关系，评估CYP2D6*10基因多态性检测在指导乳腺癌内分泌治疗用药中的价值。方法 2012年11月至2021年12月南京医科大学第一附属医院收治的177例激素受体阳性且术后服用他莫昔芬的乳腺癌患者，收集其临床病理资料，随访观察他莫昔芬治疗相关不良反应。患者使用他莫昔芬治疗2年后，取指血进行CYP2D6基因多态性检测。利用RNAfold、QTLbase、3DSNP v2.0、RegulomeDB 2.2和HaploReg v4.2数据库注释CYP2D6多态性位点在基因和调控元件之间的近端及远端相互作用。结果 177例患者中，CC基因型40例（22.6%），CT基因型79例（44.6%），TT基因型58例（32.8%）。他莫昔芬常见不良反应包括肝功能异常（58例）、脂肪肝（81例）、子宫肌瘤（12例）、因子宫内膜增厚行子宫内膜手术（17例）。单因素和多因素logistic回归分析显示，CT+TT基因型乳腺癌患者相对于CC基因型患者出现肝功能异常、脂肪肝、子宫肌瘤、因子宫内膜增厚行子宫内膜手术的风险差异均无统计学意义（均 ＞0.05）。然而，服用他莫昔芬后，CT+TT基因型组患者的子宫内膜增厚［（4.37±3.82）mm］较CC基因型组［（2.43±2.96）mm］更明显，差异有统计学意义（ ＜0.01）。生物信息学分析显示，在乳腺组织中，CYP2D6*10多态性位点与CYP2D6存在显著的表达数量性状位点（eQTL）效应，其遗传变异可影响CYP2D6与转录因子的结合，可能通过二级结构的改变和染色质修饰等调控CYP2D6的表达，进而影响乳腺癌患者对他莫昔芬的药物敏感性。eQTL分析显示，CYP2D6*10基因多态性（rs1065852）不同基因型的乳腺组织中CYP2D6表达水平差异有统计学意义（ ＜0.01）。 结论 他莫昔芬是绝经前激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗的主要药物，CYP2D6*10基因多态性与他莫昔芬治疗后患者子宫内膜增厚程度有关，携带CYP2D CT和TT基因型的患者子宫内膜增厚更加明显，在使用他莫昔芬治疗时应加强对这类患者子宫内膜的监测，及时调整用药。

• 通过术前降钙素水平预测甲状腺髓样癌上纵隔淋巴结转移的临床价值

  李瀚,宋艺璇,宁玉东,刘绍严

  目的 探讨术前降钙素水平预测甲状腺髓样癌（MTC）上纵隔淋巴结转移的临床价值。方法 2010年1月至2021年12月在中国医学科学院肿瘤医院行手术治疗的249例MTC患者，根据术后病理诊断结果分为上纵隔淋巴结转移组（ =41）和无上纵隔淋巴结转移组（ =208）。比较两组患者的临床病理特征，采用Kaplan-Meier方法进行生存分析，采用受试者操作特征（ROC）曲线评价术前降钙素预测MTC患者上纵隔淋巴结转移的效力，并确定术前降钙素的最佳界值，采用logistic回归分析明确MTC患者上纵隔淋巴结转移的影响因素。 结果 与无上纵隔淋巴结转移组比较，上纵隔淋巴结转移组中男性患者居多，癌胚抗原和降钙素水平更高，多灶病变比例更高，原发灶更大，肿瘤更易累及甲状腺被膜外，T分期和N分期更高，更易发生淋巴结转移和淋巴结包膜外侵犯（均 ＜0.01）。上纵隔淋巴结转移组患者的总生存率低于无上纵隔淋巴结转移组患者（ ＜0.001）。ROC曲线分析显示，术前降钙素预测MTC患者上纵隔淋巴结转移的曲线下面积为0.783，术前降钙素的最佳界值为1 865 pg/ml，通过术前降钙素预测MTC患者上纵隔淋巴结转移的灵敏度为71.79%，特异度为75.53%。多因素logistic回归分析显示，术前降钙素水平＞1 865 pg/ml（ =5.31，95% ：1.77～15.94）和淋巴结转移数＞15枚（ =4.90，95% ：1.87～12.89）是MTC患者上纵隔淋巴结转移的独立影响因素。 结论 术前降钙素＞1 865 pg/ml提示MTC合并上纵隔淋巴结转移可能性较大。对于影像学检查提示可能存在上纵隔淋巴结转移的MTC患者，结合术前降钙素水平，可以降低诊断的假阳性率。

• PD-1抑制剂联合化疗治疗根治性放化疗后原位复发食管鳞状细胞癌的疗效和安全性

  施禹西,李慧,周雷,郭依玉,葛东方,徐新宇,白晨光,张治,周国仁,叶劲军

  目的 探讨程序性死亡蛋白１（PD-1）抑制剂联合化疗治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）根治性放化疗后食管原位复发的疗效和安全性。方法 2019年1月至2024年1月江苏省肿瘤医院收治的76例根治性放化疗后食管原位复发ESCC患者，均采用PD-1抑制剂联合化疗治疗。评价其近期疗效、远期疗效和不良反应，采用单因素和多因素Cox回归模型分析明确总生存时间（OS）和复发后生存时间（ARS）的影响因素。结果 76例患者中，部分缓解7例，疾病稳定35例，疾病进展34例。客观反应率为9.2%（7/76），疾病控制率为55.3%（42/76）。中位随访23.1个月，76例患者中死亡33例，中位OS为38.5个月（95% ：29.6～47.3个月），1、2和3年总生存率分别为94.5%、66.6%和51.7%。中位ARS为14.7个月（95% ：10.4～19.1个月），复发后6、12和24个月生存率分别为85.8%、59.6%和25.7%。单因素Cox回归分析显示，初始放疗剂量、复发后患者美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、无复发间隔时间（RFI）、复发后化疗药给药方式与患者的OS和ARS有关（均 ＜0.05）。多因素Cox回归分析显示，初始放疗剂量（ =0.268，95% ：0.100～0.720）、复发后患者ECOG评分（ =4.106，95% ：1.228～13.728）、RFI（ =0.248，95% ：0.106～0.582）是患者OS的独立影响因素，初始放疗剂量（ =0.289，95% ：0.098～0.853）、复发后患者ECOG评分（ =5.143，95% ：1.404～18.838）是患者ARS的独立影响因素。治疗相关不良反应发生率为85.5%（65/76）。≥3级不良反应包括贫血4例，白细胞降低8例，中性粒细胞降低9例，血小板降低2例，肝功能异常4例，肌钙蛋白T升高2例。未发生治疗相关死亡。 结论 PD-1抑制剂联合化疗治疗根治性放化疗后食管原位复发性ESCC安全、有效，能够使患者生存获益，可作为根治性放化疗后食管原位复发性ESCC的一种治疗选择。

• 新疆维吾尔自治区503例恶性黑色素瘤患者的临床特征及预后分析

  杜俊炜,张强,孙亚超,何海洋,麦尔旦江·麦合木提,籍素芝,戴志兵,江仁兵

  目的 探讨新疆维吾尔自治区恶性黑色素瘤（MM）的临床特征及预后影响。方法 收集2010—2022年新疆医科大学附属肿瘤医院收治的503例MM患者的临床及随访资料，采用Kaplan-Meier法进行生存分析，组间生存率比较采用Log rank检验，采用Cox回归分析明确患者预后的影响因素。结果 2010—2022年新疆医科大学附属肿瘤医院收治的MM患者数量呈上升趋势。503例MM患者中，肿瘤原发部位位于肢端264例，皮肤155例，黏膜49例，眼部葡萄膜22例，原发灶不明13例。中位随访44个月，中位总生存时间为44.0个月，1、3、5年总生存率为85.2%、54.3%和42.1%。单因素分析显示，年龄、Breslow厚度、Clark分级、有无溃疡、乳酸脱氢酶（LDH）水平、初治临床分期、是否肿瘤复发、是否远处转移（肺、肝、骨、脑）、是否术后辅助治疗与MM患者的总生存有关（均 ＜0.05）。多因素Cox回归分析显示，年龄（ =1.022，95% 为1.013～1.032）、LDH水平（ =1.696，95% 为1.223～2.353）、初治临床分期（Ⅱ期： =0.255，95% 为0.096～0.679；Ⅲ期： =0.293，95% 为0.190～0.452；Ⅳ期： =0.414，95% 为0.284～0.603）、骨转移（ =2.032，95% 为1.252～3.298）和术后辅助治疗（ =0.551，95% 为0.426～0.713）是MM患者总生存的独立影响因素。按照不同亚型进行分层分析显示，年龄、初治临床分期、基因突变、是否行术后辅助治疗是肢端型MM患者总生存的独立影响因素（均 ＜0.05），年龄、初治临床分期是皮肤型以及黏膜型MM患者总生存的独立影响因素（均 ＜0.05）。 结论 新疆维吾尔自治区MM患者数量可能有上升趋势。年龄、LDH水平、初治临床分期、是否骨转移和是否术后辅助治疗是MM患者预后的独立影响因素，其中年龄和初治临床分期是影响不同亚型MM患者预后的相同独立危险因素。

• 基于前瞻性队列的高危型人乳头瘤病毒分型检测在宫颈癌筛查中的效果评价

  王红,刘茵,徐慧芳,陈佩佩,孙星媛,李梦洁,李佩瑶,李堃垚,郑黎阳,刘曙正,孙喜斌,乔友林,张韶凯

  目的 评估高危人乳头瘤病毒（HR-HPV）分型检测在宫颈癌筛查中的价值。方法 2017年6—7月在河南省济源市下冶镇招募21～64岁身体状况良好的3 254名女性建立前瞻性宫颈癌筛查队列。基线筛查时，采集宫颈脱落细胞标本进行HR-HPV分型检测和液基细胞学检测。之后进行3年随访，第1年和第2年随访行细胞学检测，第3年随访进行HR-HPV分型检测和细胞学检测。符合转诊条件的女性转诊阴道镜检查，必要时进行宫颈活检及组织病理学诊断，以组织病理学诊断为宫颈上皮内瘤变2级（CIN2）及以上作为终点事件。计算HR-HPV分型检测对CIN2及以上病变的灵敏度、特异度，以及不同基线HR-HPV分型检测结果女性4年研究期间发生CIN2及以上病变的累积风险。结果 2 741人纳入统计分析。基线HR-HPV分型检测，HR-HPV阳性453人（16.53%），HPV 16/18阳性98人（3.58%），其他HR-HPV阳性355人（12.95%）。在研究期间，共诊断出CIN2及以上患者83例，基线HR-HPV阳性对CIN2及以上病变的灵敏度和特异度分别为89.16%（95% ：80.66%～94.19%）和85.74%（95% ：84.36%～87.02%），HPV 16/18阳性对CIN2及以上病变的灵敏度和特异度分别为43.37%（95% ：33.24%～54.09%）和97.67%（95% ：97.02%～98.18%）。HPV 16/18阳性女性4年内CIN2及以上累积绝对风险值最高（36.73%，95% ：27.85%～46.62%），其次是其他HR-HPV阳性女性（10.70%，95% ：7.87%～14.38%），HR-HPV阴性女性的累积绝对风险值最低（0.39%，95% ：0.19%～0.76%）。 结论 HR-HPV分型检测在宫颈癌筛查中对CIN2及以上病变具有较高的灵敏度和特异度，同时能够为个体发生CIN2及以上病变的风险提供科学分层依据，指导后续管理。HR-HPV分型检测可作为一种有效的宫颈癌筛查方法。