中华肿瘤杂志

作者：张金锋,刘通

关键词：乳腺肿瘤;程序性死亡蛋白1;耐药;CDK9;Tyro3

基金：国家自然科学基金\u003C\u002Ffunding-source\u003E\u003Caward-id\u003E81802649、81802647

目的 探讨乳腺癌抗程序性死亡蛋白1(PD-1)治疗耐药的机制和克服抗PD-1治疗耐药的途径。方法 建立人三阴性乳腺癌耐药细胞株BT-549R5和小鼠乳腺癌耐药细胞株4T1R3，应用全基因测序分析筛选候选耐药关联分子。采用Western blot检测4T1R3细胞中受体酪氨酸激酶TAM(Tyro3、Axl和MerTK)的表达。通过T细胞杀伤实验观察下调CDK9对T细胞杀伤BT-549R5细胞的影响，通过小鼠成瘤实验观察下调Tyro3和CDK9对乳腺癌移植瘤抗PD-1治疗疗效的影响。结果 成功建立了抗PD-1治疗耐药的乳腺癌细胞株和动物模型。TAM家族Tyro3、Axl和MerTK在4T1R3细胞中高表达。全基因组测序显示，Tyro3和CDK9在BT-549R5细胞中高表达。T细胞杀伤实验显示，在效靶比分别为1∶1、5∶1和10∶1的情况下，BT-549R5细胞组细胞存活率均高于BT-549细胞组(均<0.05)，但CDK9下调组BT-549R5细胞的存活率下降迅速。小鼠成瘤实验显示，在抗PD-1治疗的情况下，与4T1细胞组相比，4T1R3细胞组的移植瘤生长迅速，第20天时，肿瘤体积大于4T1细胞组(<0.05)；但CDK9敲降4T1R3细胞组和Tyro3敲降4T1R3细胞组的肿瘤生长速度与4T1细胞组相近，第20天时与4T1R3细胞组肿瘤体积差异均有统计学意义(均<0.05)。结论 Tyro3和CDK9与乳腺癌抗PD-1治疗耐药有关，抑制Tyro3和CDK9的表达可逆转乳腺癌的耐药。

来源：2023年第08期

《中华肿瘤》期刊编辑部

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